Nat Cancer | 靶向 ZMYND8 抑制前列腺癌神经内分泌转分化，破解耐药难题

前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，去势治疗（Androgen Deprivation Therapy, ADT）是其标准治疗手段。然而，部分患者在接受 ADT 后会出现神经内分泌前列腺癌（NEPC）的转分化现象，这是一种更具侵袭性且预后极差的亚型。

近期，Nature Cancer杂志发表了一项突破性研究，揭示了锌指 MYND 型结构域蛋白 8（ZMYND8）在 NEPC 发展中的关键作用，并开发了小分子抑制剂 iZMYND8-34，为破解前列腺癌耐药难题提供了新思路。题目为“Targeting the histone reader ZMYND8 inhibits antiandrogen-induced neuroendocrine tumor transdifferentiation of prostate cancer”。

研究者通过 CRISPR-Cas9 筛选技术，结合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），追踪肿瘤细胞在 ADT 诱导下的转分化过程。他们构建了一个针对 NEPC 相关基因的 sgRNA 文库，并将其导入 Pten/Trp53/Rb1 三敲除（TKO）小鼠前列腺类器官中。通过比较 NEPC 细胞与非 NEPC 细胞的基因表达差异，研究者发现 ZMYND8 在 NEPC 细胞中显著高表达，并且其缺失显著抑制了 NEPC 的发展。这表明 ZMYND8 是 NEPC 发展的关键调控因子。

研究者分析了 ZMYND8 在多种前列腺癌细胞系中的表达水平，发现其在 NEPC 细胞系（如 NE1.3 和 144-13）中表达最高，而在腺癌细胞系（如 LNCaP 和 LAPC4）中表达较低。通过对前列腺癌患者样本的免疫组化（IHC）分析，研究者发现 ZMYND8 在 NEPC 样本中的表达显著高于 CRPC-腺癌和激素敏感性前列腺癌（HSPC）样本。此外，ZMYND8 的高表达与患者的不良预后密切相关，其表达水平与神经内分泌标志物（如 SYP、NCAM1 和 NSE）呈正相关，而与 AR 下游靶基因（如 PSA 和 NKX3.1）呈负相关。这些结果表明，ZMYND8 的高表达是 NEPC 发展的一个重要标志。

研究者进一步探讨了 ZMYND8 的调控机制，发现 achaete-scute 同源物 1（ASCL1）能够显著上调 ZMYND8 的表达。ASCL1 是一种已知的神经内分泌标志物，其在 NEPC 发展中发挥重要作用。通过染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因实验，研究者证实了 ASCL1 能够直接结合到 ZMYND8 基因启动子区域，激活其转录。这表明 ASCL1 通过上调 ZMYND8 的表达，促进了前列腺癌细胞向 NEPC 的转分化。

研究者发现，ZMYND8 与叉头盒蛋白 M1（FOXM1）之间存在直接的相互作用，并且这种相互作用对于 NEPC 的发展至关重要。FOXM1 是一种转录因子，参与细胞周期调控和肿瘤进展。通过免疫共沉淀（co-IP）和体外结合实验，研究者证实了 ZMYND8 与 FOXM1 之间的直接相互作用，并且这种相互作用依赖于 ZMYND8 的 N 端结构域。此外，研究者还发现，FOXM1 能够稳定 ZMYND8 在 H3K4me1-H3K14ac 修饰的染色质区域的结合，从而促进 NEPC 相关基因的表达。这些结果表明，ZMYND8 与 FOXM1 协同作用，通过调控染色质重塑和基因表达，推动前列腺癌细胞向 NEPC 的转分化。

研究者进一步探讨了抗雄激素治疗如何影响 ZMYND8 和 FOXM1 的功能。他们发现，抗雄激素治疗（如恩杂鲁胺，ENZ）能够释放 SWI/SNF 染色质重塑复合物，使其从雄激素受体（AR）中解离出来，并促进其与 ZMYND8-FOXM1 复合物的结合。通过染色质免疫沉淀（ChIP）和基因组学分析，研究者发现，ENZ 治疗显著增强了 ZMYND8 和 FOXM1 在 NEPC 相关基因启动子区域的结合，从而激活了这些基因的表达。这表明，抗雄激素治疗通过改变染色质重塑复合物的分布，促进了 ZMYND8-FOXM1 复合物的形成，进而推动了前列腺癌细胞向 NEPC 的转分化。

图ADT 通过释放 SWI/SNF 复合物触发 NEPC

基于 ZMYND8 在 NEPC 发展中的关键作用，研究者开发了一种小分子抑制剂 iZMYND8-34，用于靶向 ZMYND8 的组蛋白识别功能。通过虚拟筛选和分子对接实验，研究者从大量化合物中筛选出 iZMYND8-34，并通过一系列实验验证了其对 ZMYND8 的抑制效果。实验结果表明，iZMYND8-34 能够显著抑制 ZMYND8 与 H3K4me1-H3K14ac 修饰的组蛋白的结合，从而抑制 NEPC 相关基因的表达。在体外实验中，iZMYND8-34 显著抑制了 NEPC 细胞的增殖和神经内分泌标志物的表达。在体内实验中，iZMYND8-34 显著抑制了 NEPC 小鼠模型的肿瘤生长，延长了小鼠的生存时间。这些结果表明，iZMYND8-34 作为一种潜在的治疗药物，能够有效抑制 NEPC 的发展。

综上所述，本研究通过 CRISPR-Cas9 筛选和单细胞 RNA 测序技术，揭示了 ZMYND8 在前列腺癌去势抵抗性神经内分泌转分化中的关键作用，并发现了其与 FOXM1 的协同作用机制。研究还开发了一种小分子抑制剂 iZMYND8-34，能够有效抑制 ZMYND8 的功能，从而抑制 NEPC 的发展。这一发现不仅为理解前列腺癌的耐药机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

原始出处：

Targeting the histone reader ZMYND8 inhibits antiandrogen-induced neuroendocrine tumor transdifferentiation of prostate cancer. Nat Cancer. 2025 Mar 18. doi: 10.1038/s43018-025-00928-z. Epub ahead of print. PMID: 40102673.