Molecular Psychiatry：全基因组关联研究揭示与海洛因成瘾相关的痛觉和药物消耗行为的多个基因位点

阿片类药物使用障碍（OUD）的流行使得理解其生物学机制变得尤为重要。尽管OUD具有较高的遗传性，但其具体的遗传变异仍不明确。本研究通过全基因组关联研究（GWAS），利用超过850只异质性大鼠（HS大鼠）识别了与OUD相关行为（如痛觉、海洛因摄入、消退和寻求行为）相关的基因。HS大鼠是一种遗传和表型多样性较高的动物模型，能够模拟人类群体的遗传异质性。研究在两个不同的地理位置（美国南卡罗来纳医科大学和意大利卡梅里诺大学）进行，确保环境差异对行为的影响。

研究首先评估了大鼠在经历海洛因暴露前后的焦虑、压力和痛觉行为，随后进行了海洛因自我给药训练，并通过渐进比率测试评估了大鼠对海洛因的动机。研究还进行了消退和线索诱导的复吸测试，以评估大鼠的消退和寻求行为。通过基因分型技术，研究识别了5,308,726个单核苷酸多态性（SNPs），并进行了GWAS分析。结果显示，多个基因位点与海洛因摄入、消退和痛觉行为显著相关。例如，染色体10上的一个位点与海洛因摄入的升级行为相关，染色体11上的位点与总海洛因消耗量相关，而染色体19上的位点则与渐进比率测试中的断点行为相关。

图1：实验时间线和相关性分析

研究还通过非线性网络聚类方法将大鼠分为OUD易感、中间和抗性表型，并发现这些表型与特定的遗传变异相关。例如，染色体11上的位点与OUD易感表型显著相关，而染色体19上的位点则与渐进比率测试中的断点行为相关。这些发现揭示了OUD相关行为的遗传基础，并为未来的干预措施提供了潜在的靶点。研究还发现，多个基因（如Bwvd1、Pcp4、Phb1l2和Mmp15）与海洛因摄入和动机行为相关，这些基因在神经可塑性和多巴胺信号传导中发挥重要作用。

图2：遗传性和全基因组关联结果

此外，研究还通过表型相关性分析发现，渐进比率测试、线索诱导的复吸测试和总海洛因消耗量之间存在显著的正相关，表明这些行为可能由重叠的神经机制调控。通过主成分分析，研究进一步验证了这些行为之间的独立性，表明它们可能由不同的遗传因素驱动。研究还发现，多个基因位点与痛觉阈值相关，尤其是在海洛因暴露前的基线条件下，染色体2和19上的位点与痛觉行为显著相关。这些基因位点中的一些基因（如Selenop和Large1）在痛觉调节中可能发挥重要作用。

原始出处：
Kuhn, B. N., Cannella, N., Chitre, A. S., et al. (2025). Genome-wide association study reveals multiple loci for nociception and opioid consumption behaviors associated with heroin vulnerability in outbred rats. Molecular Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-025-02922-4