Alzheimer's & Dementia:中国人群揭示阿尔茨海默病11个新候选基因及其潜在病理机制
15小时前 xiongjy MedSci原创 发表于陕西省
研究鉴定了11个新的阿尔茨海默病候选基因,其中RABEP1的罕见变异p.R845W被确认会引起内吞障碍,并促进有毒淀粉样蛋白β的积累。候选基因与AD相关的认知功能和脑成像特征表现出显著关联。
阿尔茨海默病(AD)是一种以认知缺陷为主要特征的神经退行性疾病,严重影响了全球老龄化人群的健康。虽然AD的遗传成因复杂,但已有研究表明,遗传因素在晚发型AD(LOAD)中的遗传率可高达58%-79%。目前,常见变异的全基因组关联研究(GWAS)已发现了70多个与AD相关的基因位点,主要涉及淀粉样蛋白和tau蛋白通路。然而,仍有大量未被解析的遗传成因,可能与罕见变异有关。然而,样本量不足及不同种族之间的遗传异质性限制了对这些变异的研究。中国是AD患者最多的国家,但针对中国人群的罕见变异研究仍较少。
本研究整合了全基因组测序(WGS)数据和多模态关联分析,通过优先化罕见可能有害变异,探讨其对AD风险的潜在贡献。研究对象为来自中国的988名个体,包括239例散发性AD患者和非患者对照组。研究设计了一种基因变异优先化流程,重点识别罕见的可能有害的变异,结合基因关联分析(SKAT-O)挖掘与AD风险相关的新基因,并通过网络分析和功能富集评估其生物学合理性。此外,针对重要基因进行细胞实验,验证其对AD分子机制的作用。
图1:整体研究设计
研究发现了11个可能与AD相关的新候选基因,其中包括RABEP1、VIPR1、RPL3L和CABIN1,这些基因与认知下降和脑萎缩密切相关。RABEP1基因的罕见变异p.R845W被确认具有显著的功能影响。细胞实验表明,该变异会引起内吞障碍,并促进有毒淀粉样蛋白β(Aβ)的积累。RABEP1通过影响早期内体的膜融合和运输过程,加剧了AD的相关病理改变。
在多模态关联分析中,这些候选基因与AD相关的认知功能和脑成像特征表现出显著的关联。例如,RPL3L、VIPR1和CABIN1基因与海马和杏仁核等脑区体积缩小显著相关,这些脑区是AD的早期病理标志。此外,候选基因在多个与AD密切相关的脑区(如海马旁回和颞叶皮层)中表现出差异性表达。
图2:罕见有害变异在核心和新基因中的分布
本研究通过整合罕见变异优先化与基因关联分析,深入解析了中国AD人群的遗传风险,并发现了新的AD候选基因。这些基因的功能验证进一步支持其在AD发病中的潜在作用。研究结果表明,罕见变异可以显著增强AD风险的预测能力,尤其是在传统风险信号未能解释的情况下。此外,本研究首次揭示了RABEP1 p.R845W变异通过干扰内吞途径对AD发病的贡献,为AD的遗传机制研究和靶向治疗提供了新方向。
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