Circulation 上海交通大学医学院附属新华医院张力课题组发现改善心梗后心肌损伤和心功能的新靶点

心肌梗死仍是全球范围内主要致死原因及心力衰竭的首要病因。心梗患者心脏损伤最显著的特征之一是因氧供和能量供应不足导致的大规模心肌细胞死亡。心肌细胞死亡程度是决定短期心脏破裂风险和长期病理性心脏重构的关键因素。心脏损伤过程中会产生大量活性氧(ROS)，其中90%的细胞ROS来源于线粒体。线粒体ROS可直接或间接导致心肌细胞死亡，因此抑制心脏损伤期间过量的线粒体ROS被认为是减少心肌细胞死亡、改善心梗后心功能的有效策略。然而，目前仍缺乏能够特异性靶向损伤心脏线粒体ROS生成的有效药物，这一临床需求亟待解决。

2025年3月18日，上海交通大学医学院附属新华医院张力教授团队、Queen Mary University of London肖庆忠教授团队合作，在Circulation杂志在线发表了题为“Nrf3-mediated mitochondrial superoxide promotes cardiomyocyte apoptosis and impairs cardiac functions by suppressing Pitx2”的研究论文。该研究首次揭示了在心梗过程中，心肌细胞Nrf3通过招募hnRNPK/DNMT1促进Pitx2启动子区域的甲基化并抑制Pitx2转录表达，促进线粒体ROS生成而加重心肌细胞凋亡和心梗后心室重构的病理过程。

首先，研究团队通过分析人心脏组织单细胞转录组测序数据库和心肌梗死后心脏组织分子生物学检测，发现在健康人类心脏中，Nrf3主要表达于心肌细胞中，心肌梗死患者心梗核心区及边缘区心肌细胞Nrf3表达量显著高于健康心肌细胞，提示Nrf3在人正常心肌和心肌梗死后具有重要作用。

为了进一步揭示Nrf3在心梗中的作用，该团队利用Nrf3全身敲除、心肌特异性敲除和Nrf3过表达腺相关病毒小鼠，通过模拟心肌梗死/缺血再灌注模型，评估Nrf3对心梗的影响。研究发现，Nrf3敲除后减少心梗急性期的死亡率，改善心梗相关的心室重构和心功能。

研究团队先前报道了Nrf3在分化的干细胞中调控ROS生成[1,2]，在此通过检测活性氧发现Nrf3敲除后显著降低线粒体ROS生成及心肌细胞凋亡，通过应用MitoT和MitoPQ发现Nrf3通过调控线粒体ROS来影响心梗后心肌损伤和心室重构。此外，该团队利用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞(hiPSC-CM)体外实验进一步证实，Nrf3在过氧化氢刺激后表达量上调，而敲低Nrf3抑制人心肌细胞线粒体ROS生成和细胞凋亡。

为了阐明Nrf3调控心梗后线粒体ROS的分子机制，研究团队利用染色质免疫沉淀测序和免疫共沉淀-质谱联用技术，鉴定出了Nrf3对心梗调控的潜在下游靶点配对同源结构域转录因子2 (Pitx2)-氧化还原调控器，且Nrf3通过招募hnRNPK/DNMT1到Pitx2启动子区域，促进DNA甲基化，从而抑制Pitx2转录生成。团队进一步利用腺相关病毒心肌特异性敲低Pitx2证实Pitx2是介导Nrf3敲除后改善心梗后心功能的关键因子。

综上所述，该研究阐述了心肌细胞中一种新型调控线粒体ROS的关键分子Nrf3，在心肌梗死后的心肌细胞中通过抑制Pitx2的转录表达，促进线粒体ROS生成和心肌细胞凋亡，一方面增加心肌梗死急性期的死亡率，另一方面恶化心梗后的心室重构。在临床患者梗死心肌区域也发现了Nrf3表达升高，同时Nrf3促进人iPSC来源的心肌细胞在过氧化氢刺激后线粒体ROS生成和细胞凋亡。研究揭示了心肌损伤和保护的重要病理生理机制，靶向Nrf3-Pitx2通路可能是急性心肌梗死患者保护存活心肌、改善心功能、降低死亡率的关键途径，具有临床转化价值。

示意图：心梗发生后，内质网应激促进Nrf3表达，Nrf3通过招募DNMT1和hnRNPK促进Pitx2启动子区域甲基化从而抑制其转录表达，导致抗氧化基因表达下调，加重线粒体活性氧产生，进一步加重心肌细胞凋亡和心脏重构。

该项工作的第一作者是来自上海交通大学医学院附属新华医院心内科的陈齐山副主任医师/副研究员、郑安成博士研究生和徐肖磊博士，通讯作者是上海交通大学医学院附属新华医院心内科的张力教授和Queen Mary University of London的肖庆忠教授。该研究得到国家杰出青年基金项目和国家重点研发计划的支持。

参考文献：

1. Pepe AE, Xiao Q, Zampetaki A, Zhang Z, Kobayashi A, Hu Y and Xu Q. Crucial role of nrf3 in smooth muscle cell differentiation from stem cells. Circ Res. 2010;106:870-9.

2. Xiao Q, Pepe AE, Wang G, Luo Z, Zhang L, Zeng L, Zhang Z, Hu Y, Ye S and Xu Q. Nrf3-Pla2g7 interaction plays an essential role in smooth muscle differentiation from stem cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:730-44.

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070286