Cancer Res：四川大学王海川/曾勇团队研究发现CLK1激活YAP促进肝内胆管癌的发生

Cdc2样激酶1（CLK1）具有双特异性激酶活性，能够磷酸化酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸蛋白残基。CLK1参与调控多种生理过程，并已被证实与多种癌症的发生有关。

2025年3月14日，四川大学王海川和曾勇共同通讯在Cancer Research在线发表题为“CLK1 Activates YAP to Promote Intrahepatic Cholangiocarcinogenesis”的研究论文。该研究旨在探讨CLK1在肝内胆管癌（ICC）发展过程中的功能作用。研究结果显示，CLK1在ICC肿瘤中的表达升高，且CLK1高表达的患者预后较差。

在水动力转染的小鼠模型中，单独CLK1不足以诱导ICC的发生，而CLK1与AKT（AKT/CLK1）协同作用则可触发ICC的起始。此外，CLK1在ICC细胞中的过表达促进了体外细胞增殖和体内肿瘤生长，而CLK1的缺失则产生了相反的效果。进一步通过RNA测序分析发现，CLK1的高水平与Hippo–Yes相关蛋白（YAP）信号通路的激活相对应。与此一致的是，AKT/CLK1小鼠肿瘤中YAP及其下游靶点的表达也上调。更重要的是，在ICC细胞中敲除或药物抑制YAP可抑制CLK1诱导的生长，而删除Yap则完全阻止了AKT/CLK1肿瘤的诱导。机制上，通过四维无标记质谱和免疫共沉淀实验揭示了WWC2可能是CLK1–YAP级联反应的潜在介导因子。综上所述，本研究结果揭示了CLK1在促进ICC发展中的关键作用，并提示抑制YAP可能是干扰CLK1介导的肿瘤发生的有效途径。

肝内胆管癌（ICC）是致死率第二高的肝脏恶性肿瘤，仅次于肝细胞癌（HCC）。几十年来，全球ICC的发病率和死亡率一直在迅速上升。影响胆道系统的疾病，如肝结石、原发性硬化性胆管炎和先天性胆道异常，被公认为是ICC的主要危险因素。在大多数情况下，ICC是由慢性肝病发展而来的。这导致其临床表现非特异性，尤其在早期阶段缺乏可靠的诊断标志物。手术切除仍然是ICC患者的主要治疗手段。然而，由于肿瘤的可切除性和可治愈性较低，ICC患者的中位生存期仅约为24个月。因此，迫切需要进一步研究ICC发病的潜在分子机制，以探索更有效的治疗方法。

Cdc2样激酶1（CLK1）是Cdc2样激酶家族的成员。CLK1在进化上表现出高度的序列保守性，并具有双特异性激酶能力，能够磷酸化蛋白质上的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基。CLK1的磷酸化功能参与许多生理和病理过程，包括mRNA剪接、信号通路、细胞周期控制等，这一点已得到充分证实。值得注意的是，CLK1通过在其C端区域磷酸化，在富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子（SRFs）的剪接活性和细胞分布中发挥着关键作用，而SRFs是选择性mRNA剪接的关键调节因子。先前的研究已将CLK1与胰腺癌[9]、胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌和胃癌联系起来。然而，CLK1及其下游信号通路在胆管癌发生中的功能贡献仍不清楚。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

Yes相关蛋白（YAP）及其同源物，具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ），是高度保守的Hippo网络的下游因子。YAP/TAZ通过其细胞质或核转位与转录增强相关结构域（TEAD）转录因子结合来调节基因转录。YAP/TAZ的失调在多种恶性肿瘤中起着关键作用，其中它们的表达和核定位通常会增加[14]。YAP/TAZ表达升高导致肿瘤发生，并被认为是潜在的治疗靶点，如在HCC中所见。此外，YAP/TAZ表达可以预测ICC患者的预后，核定位增加与疾病进展相关。尽管对Hippo信号通路的研究正在进行中，但ICC患者YAP/TAZ异常升高的机制仍不清楚。

在本文中，作者通过体内和体外方法研究了CLK1在ICC中的作用，并探讨了YAP/TAZ是否可以作为响应CLK1表达水平的关键介质。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0147