Hepatology：山东第一医科大学马长林等团队研究通过对脂质代谢重编程的综合分析扩展了HCC的精准医学

肝细胞癌（HCC）是全球第二大癌症相关死亡原因。这种恶性肿瘤的异质性由广泛的遗传改变所驱动，导致缺乏有效的治疗选择。

2025年3月，山东第一医科大学马长林，蒋树龙和林茨约翰内斯·开普勒大学Yong Yu共同通讯在Hepatology在线发表题为“Comprehensive profiling of lipid metabolic reprogramming expands precision medicine for HCC”的研究论文。该研究通过综合转录组学、代谢组学和脂质组学的研究分析，作者确定了与肝细胞癌中葡萄糖通量、脂质氧化与降解以及从头脂肪生成相关的代谢途径的显著变化。

脂质组学分析揭示了甘油酯、磷脂酰胆碱和鞘脂衍生物中的异常改变。通过机器学习技术，作者鉴定出一组与脂质代谢相关的基因，这些基因可作为不同病因所致肝细胞癌的通用生物标志物。作者的研究结果表明，以饱和脂肪酸和长链鞘脂生物合成途径中的磷脂酰胆碱为靶点，特别是通过抑制溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）和神经酰胺合成酶5（CERS5），可作为体内外治疗肝细胞癌的潜在策略。值得注意的是，作者的数据揭示了CERS5在通过脂噬促进肿瘤进展中的致癌作用。

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因（每年约80万例），其治疗方案有限。原发性肝细胞癌（LIHC或HCC）占所有肝脏恶性肿瘤的85–90%。HCC通常与由慢性肝病（如乙型肝炎病毒(HBV)或HCV病毒感染和代谢相关脂肪肝）引起的严重肝纤维化或肝硬化相关。目前，多激酶抑制剂索拉非尼和瑞戈非尼是HCC治疗的一线方案。最近，阿替利珠单抗联合贝伐单抗的治疗方案获批用于不可切除或转移性HCC的治疗。然而，HCC的发病率在全球范围内呈上升趋势，其预后仍然较差，5年生存率低于20%。此外，由于疾病背景、肿瘤微环境和种族群体的差异，HCC表现出显著的异质性。因此，迫切需要确定疾病的关键驱动因素并研究新的诊断和治疗靶点。

模式流程图（图片源自Hepatology）

近几十年来，人们已付出巨大努力来理解肝细胞癌的异质性和复杂性。HCC的发展是由遗传和表观遗传变化、进行性炎症诱导的肝损伤以及脂毒性、氧化应激和星状细胞激活等风险因素的共同作用所促进的。已确定HCC中反复出现的基因组异常，如TP53和CTNNB1突变，以及HBV基因组在特定位点（如KMT2B和TERT启动子）的整合。基因组和蛋白质组数据的综合分析提供了异常信号网络的全面描述，从而能够识别HCC的亚组。细胞代谢的重编程是癌症的基本特征，为癌症研究提供了一个独特的视角。已对临床样本和HCC小鼠模型中的代谢产物进行了多项研究，这些研究提示糖酵解、糖异生、β-氧化和三羧酸循环可能存在潜在的失调。

在本研究中，作者将代谢组学和脂质组学数据与转录组数据相结合，以阐明HCC中代谢重编程的基本变化。已利用机器学习方法来预测诊断、评估脂质代谢相关分子的疗效，以及区分不同病因的HCC病例。特别地，作者发现了HCC肿瘤样本中异常的磷脂酰胆碱和鞘脂种类，这可能是由相关基因的异常表达所驱动的。作者的工作已确定了用于诊断的新型分子标志物和潜在的治疗HCC的靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000962