孔大陆教授组稿｜王文鹏：解码肠癌：通过血液和粪便揭示腺瘤到结直肠癌的代谢之旅与早期诊断新突破

编者按：结直肠癌（CRC）是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，早期筛查和诊断对于降低死亡率至关重要。本研究综述了CRC从腺瘤到癌症进展过程中的代谢变化，结合血液和粪便代谢组学研究，揭示了关键代谢物的动态变化及其在癌症发生和发展的机制作用。研究发现油酸通过激活PI3K/Akt信号通路促进肿瘤生长，而脱氧胆酸通过抑制MAPK通路具有抗肿瘤作用。基于17个关键代谢物，开发的早期诊断模型在测试中显示出超过90%的敏感性和特异性，为无创筛查提供了新的科学依据。此外，这些代谢物为个性化治疗和预防策略提供了潜在靶点。未来研究将聚焦于扩大样本规模、多组学整合和临床转化，以进一步提升诊断模型的普适性和效能。

本期「专家组稿」由天津医科大学肿瘤医院孔大陆教授担任执行主编，与天津医科大学肿瘤医院王文鹏医生共同分享《解码肠癌密码：通过血液和粪便揭示腺瘤到结直肠癌的代谢之旅与早期诊断新突破》，为医者和患者提供更多参考。

01 研究背景

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率在全球范围内呈现持续上升的趋势。据统计，CRC在全球范围内是第三大常见癌症，也是第二大癌症死亡原因。作为一种多阶段进展的疾病，CRC从正常的上皮细胞到腺瘤性息肉，再到浸润性癌症的演变过程通常需要10年以上，为早期筛查和干预提供了重要的窗口。然而，许多患者在确诊时已处于晚期，严重影响了治疗效果和生存率。在中国，随着经济发展、人口老龄化及生活方式的西化，CRC的发病率和死亡率均显著上升。据《中国癌症统计2022》显示，2022年，中国发病率最高的癌症是肺癌（1,060,600例），其次是结直肠癌（517,100例）、甲状腺癌（466,100例）、肝癌（367,700例）和胃癌（358,700例），这五种癌症占全部新发癌症病例的57.42%。这一趋势表明，结直肠癌已成为中国主要公共健康问题之一。

尽管CRC的早期发现和治疗对降低死亡率至关重要，但现有筛查手段仍然存在多方面的局限性：

（1）结肠镜检查：作为当前诊断的“金标准”，结肠镜检查虽然准确性高，但具有高成本、侵入性强和依从性差的缺点；

（2）粪便隐血试验（FOBT）：常用于CRC筛查，但敏感性较低，尤其对腺瘤和早期癌症的检测效果有限；

（3）影像学检查：如CT、MRI等，主要用于确诊和分期，无法广泛用于人群筛查。

近年来，代谢组学在癌症研究中的应用显示出巨大的潜力。代谢组学是研究生物系统内小分子代谢物的学科，通过捕捉代谢网络的动态变化，能够识别疾病相关的代谢特征。在CRC中，代谢紊乱涉及到多个关键领域，如能量代谢、脂质代谢和胆汁酸代谢等。通过血浆和粪便代谢组学整合分析，可以全面揭示从腺瘤到CRC发展的代谢特征，从而为疾病的早期筛查提供全新的科学依据。

此外，机器学习等人工智能技术的发展，为代谢组学数据的深度挖掘和复杂模型的构建提供了强有力的支持。通过整合大规模的多组学数据，开发出高灵敏度和高特异性的无创筛查方法成为可能。例如，血浆代谢物作为生物标志物的使用，因其采样简单、低侵入性和高稳定性，受到广泛关注。基于代谢组学的筛查策略不仅能够为结直肠癌的早期发现提供新的解决方案，还可用于个性化治疗和预后评估。

本综述旨在全面总结近年来CRC相关代谢组学研究的最新进展，聚焦以下几个关键问题。

首先，重点探讨从腺瘤到结直肠癌进展过程中的关键代谢物，解析这些代谢物在癌症发生和发展的具体作用机制，为深入理解CRC的代谢特征奠定基础。

其次，评估代谢物作为早期诊断生物标志物的潜力，包括其在提高检测灵敏度和特异性方面的应用前景。

最后，综述多组学整合及机器学习技术在代谢组学研究中的应用，探讨如何利用这些新兴技术挖掘和优化生物标志物，为CRC的诊断和治疗提供新策略。

02 研究方法

2.1 样本收集与分析

在最新的研究中，研究团队从1251名参与者中收集了血浆和粪便样本，这些参与者包括结直肠癌患者、腺瘤患者以及健康对照者。通过对这些样本进行系统的代谢组学分析，研究人员检测和鉴定了多个关键代谢物，并结合多组学数据，构建了代谢物与CRC发生、发展的关联模型。此外，研究团队应用先进的机器学习算法，从庞大的代谢数据中筛选出具有显著诊断价值的代谢物，最终开发了基于血浆代谢物的早期诊断模型。

2.2 主要技术

研究中采用了多种前沿技术，确保数据的全面性和精准性。质谱分析（MS）技术被广泛用于定量分析代谢物的浓度变化，帮助研究人员识别CRC发展过程中显著变化的代谢物。机器学习算法，包括支持向量机（SVM）和随机森林（RF），被用来筛选代谢组数据中的关键生物标志物，同时用于构建高性能的诊断模型。此外，通过信号通路分析，研究人员揭示了代谢物对肿瘤生长的潜在分子机制，为探索CRC代谢变化的功能意义提供了重要依据。

03 主要发现

3.1 代谢物的变化趋势

研究揭示，在CRC的发展过程中，不同代谢物的浓度和活性呈现显著的动态变化。其中，油酸（Oleic Acid）在CRC患者中显著富集，研究表明油酸通过与ENO1蛋白结合，激活PI3K/Akt信号通路，从而促进肿瘤的生长和扩散。另一方面，脱氧胆酸（Deoxycholic Acid）在CRC患者中的浓度明显降低，其功能机制是通过与FXR1受体结合，导致MAPK信号通路失活，最终抑制肿瘤的生长。这些发现不仅揭示了代谢物在癌症进展中的作用，还为靶向干预提供了潜在靶点。

3.2 功能性代谢物的鉴定

研究共鉴定了17个腺瘤到CRC进展过程中的关键代谢物，这些代谢物包括胆汁酸代谢物、脂肪酸代谢物和酚类化合物。它们在癌症进展中的功能作用显著，并显示了作为早期诊断生物标志物的潜力。例如，这些代谢物能够区分腺瘤患者和健康对照者，同时也能够有效识别早期CRC患者。

3.3 诊断模型的构建

基于筛选出的17个血浆代谢物，研究团队构建了一种早期诊断模型。在测试集中，该模型的敏感性和特异性均超过90%，显示出极高的诊断效能。相比传统的诊断方法，如结肠镜检查和粪便隐血试验，这种基于血浆代谢物的检测方法具有无创性和便利性的优势，有望在未来广泛应用于临床筛查。

04 研究意义

4.1 早期诊断

通过整合血浆和粪便代谢组学的研究，科学家开发了一种高效且无创的早期CRC筛查方法。该方法利用代谢物变化的特异性，在提高检测灵敏度和特异性的同时降低了筛查的侵入性，为广泛推广CRC早期筛查提供了重要依据。

4.2  靶向治疗

研究进一步揭示了油酸和脱氧胆酸在CRC进展中的功能机制。油酸通过激活促癌信号通路促进肿瘤生长，而脱氧胆酸通过抑制肿瘤相关信号通路发挥抗癌作用。这些发现为靶向代谢物的个性化治疗提供了全新思路，未来可能催生出新的抗癌药物或干预手段。

4.3 预防策略

通过对血浆和粪便代谢物的综合分析，研究人员不仅能够评估个体的CRC风险，还能提出针对性的预防建议。这为疾病的早期干预和风险控制提供了科学依据，有望显著降低CRC的发病率和死亡率。

05 研究局限与展望

尽管本研究提供了重要发现，但仍有一些问题需要进一步探索。首先，不同人群中代谢物的水平可能受到饮食、生活方式等因素的影响，这可能影响模型的普适性。其次，多组学整合尚未完全实现，未来需要结合基因组学、蛋白质组学等数据，以更全面地揭示代谢物的功能机制。此外，代谢组学诊断模型在临床中的转化仍需更多验证，包括大规模人群试验和多中心研究。

未来研究应聚焦于以下几个方向：进一步扩大样本规模，验证代谢物的稳定性和诊断效能；探索代谢物在不同人群中的普适性；结合多组学数据进行综合分析；开发更高效的代谢组学技术，以支持大规模临床应用。这些努力将为CRC的早期诊断、个性化治疗和预防提供新的突破。

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