Nat Commun：北京大学杨洋/杨恩策团队合作研究发现KAT7可能作为治疗结直肠癌的潜在靶点

准确的中心粒形成对于中心粒复制至关重要。然而，这一过程背后的整体转录调控机制仍然难以捉摸。

2025年3月10日，北京大学医学部基础医学院杨洋、杨恩策共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Competitive antagonism of KAT7 crotonylation against acetylation affects procentriole formation and colorectal tumorigenesis”的研究论文。研究发现在DNA损伤刺激下，由巴豆酰转移酶hMOF促进的KAT7巴豆酰化与由去乙酰化酶HDAC2调节的K432残基的乙酰化竞争。

这种竞争降低了其组蛋白乙酰转移酶活性，导致结直肠癌细胞中前中心素形成受到抑制。在机制，KAT7巴豆化对其乙酰化的拮抗作用降低了KAT7组蛋白乙酰转移酶的活性，通过调节H3K14ac在其启动子的富集，降低了与原中心蛋白形成相关的基因表达，在结直肠肿瘤的发生中起重要作用。KAT7巴豆化和乙酰化与结直肠癌患者的预后相关。综上所述，研究发现揭示了KAT7通过其巴豆酰化与乙酰化的竞争拮抗作用，在调节原中心体形成和结直肠肿瘤发生中先前未被发现的作用。

赖氨酸乙酰转移酶KAT7（也称为HBO1或MYST2）是乙酰转移酶MYST家族的成员，在从酵母到人类的各种生物体中广泛分布且高度保守。KAT7具有典型的组蛋白乙酰转移酶（HAT）催化活性区，使其能够充当HBO1复合物的独特乙酰转移酶。KAT7对组蛋白H3（K14）和H4（K5、K8、K12）均表现出乙酰转移酶活性，在各种生物过程中发挥多种功能。近年来，大量研究报道KAT7在多种恶性肿瘤中上调，并参与肿瘤细胞增殖、细胞周期分布、耐药性和肿瘤干细胞维持。此外，KAT7的异常表达与患者的临床特征、诊断、治疗和预后相关。KAT7的转录后修饰（PTM）参与肿瘤发展这些发现为KAT7或其PTM在各种类型的肿瘤发展中发挥的关键作用提供了有价值的见解。结直肠癌（CRC）是世界上第三大最常见的癌症，是一种代谢活跃的肿瘤，具有关键的遗传和表观遗传改变。然而，KAT7对CRC进展的直接作用仍然知之甚少。阐明KAT7 PTMs对CRC发生和发展的潜在影响也势在必行。

PTM是许多细胞信号转导事件的中心，在许多疾病的发病机制中起重要作用。最近一些研究发现揭示了乙酰化或巴豆酰化在CRC中的关键作用。尽管已经报道了KAT7的磷酸化和泛素化，但其他PTM对KAT7的功能影响仍然难以捉摸。通过扫描KAT7 PTM的蛋白质组学数据，发现KAT7在哺乳动物细胞中乙酰化或巴豆酰化。这些蛋白质组学发现为KAT7乙酰化和巴豆酰化的存在提供了证据。然而，它们在各种生物过程中的功能阐明仍然未知。KAT7乙酰化或巴豆酰化是否会导致CRC的进展？为了解决这个问题，研究者研究了CRC中是否存在KAT7乙酰化或巴豆酰化，以及其乙酰化或巴豆酰化在CRC发展中的关键作用是什么。

中心粒复制是一个复杂的过程，需要精确调节以确保每个中心粒在一个细胞周期中仅复制一次。中心粒复制从形成前中心粒开始。精确的前中心粒形成对于中心粒复制、双极纺锤体组装和基因组完整性维持非常重要。在人类中已经确定了一组对原中心体形成至关重要的核心成分，包括CEP192， CEP152， polo样激酶4 (PLK4)， SCL/TAL1中断位点（STIL）和纺锤体组装异常蛋白6同源物（SAS6）。PLK4与中心粒受体CEP152和CEP192结合后，环到点的转化集中在母中心粒的管壁，标记了原中心粒形成的位置。随后，PLK4磷酸化STIL，促进SAS6的募集和结合，从而组织中央侧手翻。侧手轮组装完成后，中心粒蛋白CEP135与CPAP相互作用，招募多个中心粒蛋白，形成和稳定三微管叶片，从而诱导中心粒延长。在原中心粒的基本成分中，PLK4已被确定为中心粒生物发生的触发器，并在启动中心粒重复中起关键作用。PLK4过表达可诱导多个子代中心粒的形成，并导致中心体异常扩增。此外，通过CEP131稳定PLK4可导致中心体扩增和CRC进展。尽管在过去的20年里，中心粒的分子组成已经取得了重大进展，但我们对中心粒形成的整体转录调控的理解仍然有限，需要进一步研究。

在这项研究中，发现较高水平的KAT7巴豆酰化与较高水平的KAT7乙酰化之间存在正相关关系，CRC患者的预后良好。进一步的机制研究表明，KAT7巴豆酰化对乙酰化的竞争性拮抗作用降低了其HAT活性，从而减少了H3K14ac在与前中心粒形成相关的基因启动子上的富集，以减少中心粒重复。总的来说，研究结果揭示了KAT7通过其巴豆酰化对乙酰化的竞争性拮抗，在前中心体形成和结直肠肿瘤发生中具有未确定的调节作用。它可能作为治疗结直肠癌的潜在靶点。

图1 KAT7巴豆酰化对乙酰化的竞争性拮抗作用调节中心粒重复和结直肠肿瘤发生的拟议机制（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-57546-7