肉毒毒素改善疤痕，大剂量还是小剂量？

Hey guys，今天咱们要讨论的，又是肉毒毒素注射的尺度问题了。今天要讨论的是，就肉毒毒素注射改善瘢痕而言，究竟咱们应该注射一个大剂量还是小剂量呢？大剂量效果好，还是小剂量效果好？

今天笔者要说的是郑大一附院整形外科李广帅主任等发表的一项研究，相信读完后，大家会找到答案。

肉毒毒素注射改善瘢痕

在接受侵入性手术的患者中，伤口愈合后出现如果表面出现疤痕，则会引起痛苦。瘢痕是创面愈合过程中的必然产物， 对创面愈合具有一定促进作用， 但瘢痕组织过度增生而形成的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩不仅会影响外观， 若其发生在功能部位还会影响局部功能。

多种因素与不良疤痕有关，包括手术技术、解剖区域、皮肤张力、术后感染和免疫反应。早期治疗手术疤痕可以改善外观，减少后期治疗的需要。各种治疗方法，如压缩疗法、放射疗法、硅胶贴片疗法和激光疗法，已被证明是有帮助的，但这些疗法的效果大多不能令人满意。

在过去的十年里，已经一些研究表明肉毒毒素对预防和治疗疤痕有积极的作用。Gassner等人报道肉毒毒素能固定下肌组织，减少疤痕形成过程中的伤口张力。肖等人证实连续注射肉毒毒素可减少胶原沉积的厚度和数量，降低增生性瘢痕的程度。

肉毒毒素如何预防瘢痕形成方面，有一种观点是，肉毒毒素在早期注射可以有效预防和改善瘢痕，在不同的研究中，肉毒毒素的注射时间从术后即刻到术后9天都有报道。Hu等人表明肉毒毒素在创面愈合早期可能更有益，创面闭合后即刻注射肉毒毒素可为面部手术瘢痕提供良好的治疗效果。

然而，不同剂量肉毒毒素的作用还没有通过分裂瘢痕实验来研究，因此，李广帅教授团队的研究采用前瞻性、半面、随机对照的方法，研究了不同剂量的肉毒毒素对手术切除后瘢痕扩大的影响。

研究方法

随机对照试验流程图如下图所示：

将受试者的一半伤口随机分为两组：低剂量组给予4U的肉毒毒素，高剂量组给予8U/次给药。使用的肉毒毒素为衡力，在0.9%生理盐水中稀释，浓度分别为4U/0.1mL或8U/0.1mL。也就是说，从外观剂量上看，看不出低剂量和高剂量在容量上的差别，注射使用相同的1mL注射器(29G针头)。

肿瘤切除后评估切口张力。在皮下和真皮上分别用3-0~5-0可吸收缝线进行垂直缝合。闭合切口后，用6-0或7-0尼龙缝线进行不连续表皮缝合。皮肤闭合后，伤口在中线点有标记。术后即刻，每侧随机接受低剂量肉毒毒素(每点4U，间隔1cm)或高剂量肉毒毒素每点8U，间隔1cm)皮内注射。

术后在恢复室观察30 min，记录患者的不适和不良反应(如果有的话)。根据手术部位和伤口愈合情况，每2-3天对辅料进行消毒和更换。缝合时间取决于手术部位。术后未进行任何额外的抗瘢痕治疗，如压力治疗或硅酮应用。随访期间还记录了并发症或其他不适的发生情况。

研究结果

共有22名患者入选。20名患者(11名男性患者和9名女性患者)最终完成了整个研究，因为2名患者退出了(失去随访)。患者平均年龄37岁(18~52岁)。采用裂痕法对20例40处创面进行分析。手术部位：面部5例，颈部3例，上肢5例，胸壁1例，背部3例，腹壁3例。原发诊断为先天性黑色素细胞痣(11/20，55%)，浅瘢痕(4/20，20%)，脂溢性角化病(2/20，10%)，皮脂腺痣(2/20，10%)，角棘皮瘤(1/20，5%)。平均瘢痕长度为8.64cm(5~15 cm)，平均注射量为80.40U(48~156 U)。无并发症发生。

整形外科医生6个月后用改良石溪瘢痕评估量表评价瘢痕时，高剂量注射侧的平均评分为5.90±1.59，低剂量注射侧的平均评分为4.15±1.31，p < 0.01。

采用VAS评定患者满意度。随访6个月时，高剂量注射侧满意度较高，高剂量侧VAS评分为7.85±1.27，低剂量侧VAS评分为5.20±1.40，差异有统计学意义(P<0.01)。

典型病人的照片如图所示：

图：在基线处右背疤痕(上)和6个月的随访(下)。瘢痕右侧用高剂量肉毒毒素治疗，左侧用低剂量肉毒毒素治疗。

图：腹部疤痕在基线处(上)和6个月的随访(下)。瘢痕右侧用高剂量肉毒毒素，左侧用低剂量肉毒毒素治疗

肉毒毒素作用机制

肉毒毒素预防瘢痕形成的主要机制如下：

肉毒毒素能抑制成纤维细胞增殖，促进成纤维细胞凋亡，抑制成纤维细胞分化；

肉毒毒素能抑制纤维化相关因子的表达和分泌；

肉毒毒素能在一定程度上改变胶原沉积，在一定程度上诱导胶原重塑，降低张力。具体来说，肉毒毒素可作为巨噬细胞分泌的转化生长因子-β1的下游调节因子，降低结缔组织生长因子的表达。肉毒毒素在分子水平上作用于转化生长因子-β1/smad通路，从而抑制成纤维细胞形成的瘢痕。

Gassner等人在2006年的报告中描述了头部2到4厘米伤口的平均剂量为30 U。在不同的研究中，报告的剂量为每1厘米疤痕2.5至10 U。大多数研究用每1厘米的疤痕剂量5U来研究肉毒毒素对术后疤痕处理的影响。

因此，本研究以4U为低剂量，8U为每1cm瘢痕的高剂量。此外，伤口分为高剂量和低剂量，这大大减少了不相关的混杂因素的干扰。大剂量肉毒毒素在降低切口周围张力和抑制瘢痕肥大方面优于低剂量毒素。

哇，真是妙哉，其实笔者也曾经动过 一次手术，当时刚刚做完缝合，笔者就在伤口单侧打了20U保妥适，另一侧则没有打，的确两侧伤口愈合有差，但是神体制的我，最终瘢痕看上去几乎看不见，哈哈哈，可能跟我的RP有关~~~

以上是今天的分享了，感谢李广帅主任团队如此精彩的研究，向他们致敬！

参考文献

Chen Z, Chen Z, Pang R, Wei Z, Zhang H, Liu W, Li G. The effect of botulinum toxin injection dose on the appearance of surgical scar. Sci Rep. 2021 Jul 1;11(1):13670. doi: 10.1038/s41598-021-93203-x. PMID: 34211099; PMCID: PMC8249595.

崔泽龙, 张雪梅. A型肉毒毒素在瘢痕治疗中的研究进展[J]. 中国烧伤创疡杂志 2020年32卷4期, 295-297页, ISTIC, 2020.