2型糖尿病（T2DM）的特征为慢性高血糖以及胰岛素分泌不足或作用失效。患者往往伴随多种严重并发症，包括但不限于糖尿病足病、视网膜病变、肾病、神经病变以及大血管疾病。此外，T2DM常与高血压、血脂异常、肥胖等代谢性疾病共存。目前，T2DM的管理主要依赖于二甲双胍、阿卡波糖和胰岛素注射等药物，旨在控制血糖、血压、血脂和体重。然而，长期使用这些药物可能引发显著副作用。全球范围内T2DM发病率的持续上升，不仅给医疗保健系统带来沉重的经济负担，也凸显了迫切需要创新治疗策略，以有效应对这一迅速蔓延的流行病及其相关并发症。
诸多证据揭示，传统中药展现出治疗T2DM及其并发症的潜力。中药以其多样化的干预手段和生物活性成分的协同效应，展现出显著优势，从而在临床应用中提升了多方面的治疗效果。交泰丸（JTW）在预防和治疗T2DM相关并发症方面具有显著疗效。然而，其分子机制及有效化合物尚未完全明了。
近日，一篇名为“Network pharmacology analysis revealed the mechanism and active compounds of jiao tai wan in the treatment of type 2 diabetes mellitus via SRC/PI3K/AKT signaling”的文章探究了JTW治疗T2DM的作用机制。
图1 论文首页
JTW给药可改善T2DM的代谢控制
首先，研究构建了T2DM模型，并对血液指标进行了评估。结果显示，JTW治疗引起了大鼠体重及肝脏系数的变化（图2A-B）。值得注意的是，通过HOMA-IR指数的量化分析，JTW导致了空腹血糖水平、空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗的降低（图2C-E），而HOMA-ISI水平显著升高（图2F）。与模型组相比，JTW组的OGTT（AUC）和ITT（AUC）水平显著降低（图2G-J）。通过评估ALT和AST活性，提示肝细胞损伤。给予JTW显著降低了AST和ALT活性（图2K-l）。SOD和MDA被用来揭示肝脏中的氧化应激水平。JTW显著降低了MDA水平，提高了SOD水平（图2M-N）。肝组织HE染色显示，与模型组相比，JTW给药改善了肝脏形态，炎症和坏死减少（图2O）。
SRC作为一种酪氨酸蛋白激酶，能够通过调节AKT的磷酸化来激活PI3K/AKT信号通路。pi3-激酶是SRC的优先底物。PI3K/AKT信号通路是一种典型的胰岛素信号通路，它促进葡萄糖代谢，抑制肝糖异生，这一调控在糖脂代谢相关过程的管理中发挥着关键作用。
因此，JTW可能通过SRC介导的PI3K/AKT信号通路调节肝脏代谢。在研究中，模型组的p-SRC/SRC明显高于对照组。相反，在经JTW处理的小鼠的肝脏中，这一比例显著降低（图2P-Q）。同时，JTW处理后，p-AKT/AKT水平随着PI3K和p-PI3K水平的升高而显著升高（图2P，2R-T）。
图2 JTW对T2DM模型大鼠的影响
JTW通过SRC/PI3K/AKT信号通路保护葡萄糖胺诱导的HEPG2细胞胰岛素抵抗
经过观察，相较于对照组，5%及10%的浓度对细胞活力并无显著影响。基于此，研究决定采用这些浓度进行深入的葡萄糖消耗实验，并最终确定10%的血清浓度将用于后续的检测。CCK-8实验结果显示，在20mmol/L葡萄糖胺的诱导下，经JTW或MET处理后，HepG2细胞的活力未见明显下降（图3A）。为进一步阐释JTW的抗胰岛素抵抗作用，研究利用葡萄糖氧化酶法评估了葡萄糖消耗量。葡萄糖消耗试验结果显示，与正常组相比，20mM葡萄糖胺诱导的模型组细胞的葡萄糖消耗率显著降低（p<0.01）。然而，JTW治疗后，此情况得到了改善（图3B）。此外，JTW的补充显著提升了SOD水平，同时降低了MDA水平（图3C-D）。
为探究JTW对葡萄糖代谢过程的影响机制，研究在葡萄糖胺诱导的HepG2细胞中检测了p-SRC、SRC、PI3K、AKT和p-AKT的蛋白表达。结果显示，JTW上调了葡萄糖胺诱导的HepG2细胞中PI3K、p-PI3K和p-AKT/AKT的蛋白表达水平，而下调了p-SRC/SRC的蛋白表达水平（图3J）。
为了进一步了解SRC的功能，研究通过转染SRC-siRNA，降低葡萄糖消耗，在HepG2细胞中成功敲除SRC（图3E-F）。同时，与si-SRC组相比，JTW+si-SRC组的葡萄糖消耗量增加（图3I）。且ROS和过氧化氢水平在20 mM葡萄糖胺处理后显著增加，而JTW预处理后显著降低（图3G-H）。然而，在敲除SRC后，这种保护作用显著降低（图3G-H）。在葡萄糖胺诱导的HepG2细胞和JTW处理下，PI3K、p-PI3K和pAKT/AKT蛋白水平下调（p<0.05）。相比之下，经过si-SRC处理后，其保护作用减弱(图3J-M）。结果表明，JTW可通过SRC/PI3K/AKT信号通路显著缓解葡萄糖胺诱导的HepG2细胞的胰岛素抵抗。
图3 JTW对IR-HepG2细胞的影响
JTW治疗T2DM的潜在治疗靶点
该研究通过对比JTW的药物靶基因与疾病靶基因，成功筛选出521个共有基因（图4B）。随后，访问字符串数据库，并从共有基因列表中挑选出“多个蛋白质”。在设置中选择“隐藏断开的节点”，并设定“最高置信度（0.9）”以生成蛋白质相互作用网络图，该图揭示了JTW治疗T2DM的关键靶点（图4C）。最终，确定了核心靶点Akt1。将含有蛋白质相互作用数据的CSV文件从字符串数据库导入至Cytoscape 3.8.2软件。利用Cytohubba插件构建了一个蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。这些关键靶点的确定有助于加强对不同类别T2DM的治疗效果。最终，在网络中对这些靶点进行了可视化展示，并列出了前10位基因，包括SRC、PIK3R1、GRB2、HSP90AA1、STAT3、MAPK3、MAPK1、PIK3CA、Akt1、CTNNB1（图4D-E）。
图4 JTW与T2DM相互作用网络核心基因的筛选
结论
总之，该研究通过对JTW作用机制的深入理解及其对T2DM治疗效果的阐释，为JTW的临床应用提供了坚实的理论与实验依据。
参考文献：
Ye C, Li Y, Shi J, He L, Shi X, Yang W, Lei W, Quan S, Lan X, Liu S. Network pharmacology analysis revealed the mechanism and active compounds of jiao tai wan in the treatment of type 2 diabetes mellitus via SRC/PI3K/AKT signaling. J Ethnopharmacol. 2025 Jan 30;337(Pt 2):118898. doi: 10.1016/j.jep.2024.118898
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