LANCET HAEMATOL：西达基奥仑赛在复发/难治性B细胞恶性肿瘤中的疗效与安全性：一项多中心研究

在低收入和中等收入国家（LMICs），复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤的治疗结果通常不佳，主要原因在于缺乏有效的疗法。这些国家的患者往往无法获得最新的抗癌药物，导致预后较差。尽管嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在全球范围内取得了显著进展，但由于高昂的成本和复杂的制造过程，其在LMICs的应用受到了限制。CAR-T疗法通过改造患者的T细胞来识别并攻击癌细胞，已在多种B细胞恶性肿瘤的治疗中显示出显著疗效。然而，现有的CAR-T产品在LMICs的可及性和可负担性方面存在巨大挑战。在印度，每年约有10万名患者被诊断为B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，其中约2万名患者病情复发或难治，需要挽救性治疗。然而，由于经济和技术限制，这些患者往往无法获得有效的治疗。因此，开发一种成本较低、易于制造的CAR-T疗法对于改善这些患者的预后具有重要意义。

方法

本研究是一项开放标签、多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估新型人源化抗CD19 4-1BB CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛在R/R B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。研究在印度的六个三级癌症中心进行，分为两个阶段：Ⅰ期在Tata Memorial Hospital进行，Ⅱ期在五个三级癌症中心进行。研究招募了18岁及以上的R/R B细胞淋巴瘤患者和15岁及以上的R/R B细胞急性淋巴细胞白血病患者。患者需具备至少12周的预期寿命，ECOG体能状态评分为0-1（Ⅰ期）或0-2（Ⅱ期），并具备足够的器官功能。在制造CAR-T细胞的过程中，患者首先接受白细胞分离术以获取足够的外周血单个核细胞。随后，患者接受淋巴细胞清除化疗，方案为环磷酰胺500 mg/m²和氟达拉滨30 mg/m²连续3天，或苯达莫司汀90 mg/m²连续2天。在Ⅰ期试验中，患者分次输注西达基奥仑赛，剂量范围为1×10^7至5×10^9个CAR-T细胞；在Ⅱ期试验中，患者一次性输注至少5×10^6个CAR-T细胞/kg（最多2×10^9个CAR-T细胞）。研究的主要终点是Ⅰ期的安全性和Ⅱ期的总缓解率。疗效分析在疗效可评估队列中进行，安全性分析在所有接受西达基奥仑赛的患者中进行。

研究结果

研究共纳入64名患者，其中14名在Ⅰ期，50名在Ⅱ期。整体患者的中位年龄为44岁，77%为男性。在Ⅰ期试验中，未观察到剂量限制性毒性，因此选择至少5×10^6个CAR-T细胞/kg作为Ⅱ期的剂量。在51名疗效可评估的患者中，总缓解率为73%（37/51），其中B细胞淋巴瘤患者的总缓解率为72%（26/36），B细胞急性淋巴细胞白血病患者的总缓解率为73%（11/15）。所有11名B细胞急性淋巴细胞白血病患者均达到完全缓解，且大多数患者微小残留病阴性。在安全性方面，最常见的3级或以上毒性为血液学事件，包括贫血（61%）、血小板减少（65%）、中性粒细胞减少（96%）和发热性中性粒细胞减少（47%）。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），严重细胞因子释放综合征的发生率较低。39%的患者出现细胞因子释放综合征，其中B细胞急性淋巴细胞白血病患者中20%为3级或以上。7名患者（12%）出现免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（IEC-HS），均通过早期干预得到控制。

结论

西达基奥仑赛在R/R B细胞恶性肿瘤患者中显示出良好的疗效和可控的安全性。该疗法在印度等LMICs的本地制造和实施，有望显著降低治疗成本，提高患者的可及性。研究结果表明，西达基奥仑赛在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中具有良好的应用前景，特别是在资源有限的地区。未来研究应进一步扩大样本量，延长随访时间，并在其他地区进行验证，以确认其疗效和安全性。

原始出处

Jain H, Karulkar A, Kalra D, Ravikumar S, Shah S, Firfray A, et al. Talicabtagene autoleucel for relapsed or refractory B-cell malignancies: results from an open-label, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Haematol. 2025; 2(3): e236-e246. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00377-6.