姑息医学中药物的超适应症使用：基于Delphi法的循证治疗共识研究

在姑息医学中，药物的超适应症使用已成为临床实践中的常见现象，尤其在症状管理方面具有重要作用。根据欧洲药品管理局 （EMA） 的定义，超说明书使用（off-label use, OLU）是指将药物用于未经批准的适应症或在未经批准的年龄组、剂量或给药途径中使用。这一现象在姑息医学、肿瘤学和儿科等领域尤为突出，因为这些领域的患者通常具有特殊的治疗需求，而现有批准的药物可能无法完全满足他们的症状控制需求。

尽管超适应症用药在姑息治疗中广泛应用，但其安全性、有效性及法律合规性仍然存在较多不确定性。例如，由于缺乏高质量的随机对照试验（RCTs），许多超适应症用药的决策主要基于临床经验和低级别证据（如病例报告、回顾性研究）。此外，超适应症用药还涉及药物监管、伦理考量和医保支付问题，使得临床医师在做决策时面临诸多挑战。

临床实践中，医生需要在有限的时间内快速评估某一药物的潜在获益与风险。然而，由于缺乏系统化的信息来源，临床医师和药师往往难以获取全面、最新的循证信息，导致超适应症用药的合理性和一致性存在较大差异。因此，本研究的目标是通过 Delphi法，基于现有最佳证据和专家共识，制定适用于成人姑息医学的超适应症用药治疗推荐意见，为临床医师提供循证决策支持，并促进更规范的用药实践。

本研究采用在线Delphi 进行，共设两轮专家共识调查，以评估和达成对超适应症用药治疗推荐意见的共识。研究纳入来自姑息医学相关领域（包括住院和家庭护理）且参与药物管理的医师、药师和护理人员作为专家小组成员。推荐意见的制定基于最佳可用证据，结合专家经验进行评估。

研究按照CREDES指南（Conducting and Reporting Delphi Studies）进行，专家组成员需对每项推荐意见进行评分（五级李克特量表），并评价其确定性（非常确定、稍微确定、不太确定、非常不确定）。研究设定80%的共识阈值，即至少80%的专家同意某项推荐意见，该意见才可被纳入最终指南。

在2022年5月至7月及2023年3月至5月期间，共进行两轮Delphi 调查。第一轮共有64名专家参与，第二轮则有67名专家参与，涵盖德国、奥地利及瑞士三国。研究最终针对21种药物和14个应用场景提出了68项治疗推荐意见，其中64项达成共识（94.1%）。

在症状管理方面，研究达成以下主要共识：对于流涎管理，可以考虑使用丁溴东莨菪碱，格隆溴铵或者氢溴酸东莨菪碱。对于支气管分泌过多，奥曲肽被认为可用于腺癌患者的支气管分泌症状管理，而红霉素未能获得共识（共识率71%）。在瘙痒管理方面，加巴喷丁被建议用于神经源性瘙痒和肿瘤相关瘙痒。此外，可以考虑使用咪达唑仑预防阿片类药物引起的瘙痒，但是不建议咪达唑仑用于胆源性瘙痒（共识率>85%）。

下列图片列出了关于超说明书应用类型、分泌管理和口干症的建议（包括文本、推荐等级、根据 SIGN（苏格兰校际指南网络）的证据水平），具有共识和确定性。

研究还指出，在某些情况下，特定药物的使用尚存在较大不确定性，如红霉素用于支气管分泌过多。未达成共识的治疗方案将被暂缓，待未来新证据支持后再行评估。

本研究首次在德语国家建立了针对成人姑息医学中超适应症用药的循证治疗推荐意见。研究表明，Delphi是一种有效的方法，能够在高质量RCTs缺乏的情况下，整合现有证据与专家经验，从而弥补临床决策中的信息缺口。此外，匿名化的多轮反馈机制有助于减少个体偏见，提高共识的可靠性。

然而，本研究也发现了超适应症用药的诸多挑战。首先，不同国家和地区的药物可用性和监管政策不同，可能影响推荐意见的适用性。其次，部分推荐意见基于低级别证据，未来仍需更多高质量研究来验证其安全性和有效性。此外，尽管本研究吸纳了来自不同专业背景的专家，但某些特定症状（如罕见症状或神经病理性疾病）的治疗推荐仍可能需要更具针对性的专家意见。

未来，本研究团队计划扩展数据库的内容，使其涵盖更多姑息医学相关症状，如神经精神症状、呼吸系统疾病及疼痛管理。此外，开发移动应用程序将进一步提高指南的可及性，使临床医师能够随时查询相关推荐意见。同时，鼓励研究人员开展更多高质量的研究，以填补超适应症用药在姑息医学领域的知识空白。

原始出处：

Stefanie Pügge , Aleksandra Dukic-Ott.et al.Off-label drug use in palliative medicine: Delphi study for the consensus of evidence-based treatment recommendations.https://img.medsci.cn/20250323/1742689175176_9633814.pdf