【神麻人智】机器学习预测蛛网膜下腔出血后出现脑血管痉挛

背景：

脑血管痉挛（CV）是蛛网膜下腔出血（SAH）后的常见并发症，蛛网膜下腔出血（SAH）后发生率可达 20-40%，是导致迟发性脑缺血（DCI）和伴随并发症甚至死亡的主要原因。CV的严重程度不一，其中高达70%SAH患者由血管造影发现，20-40% SAH患者表现有临床症状； 其中20% CV 患者可有致死或致严重的神经功能缺损。维拉帕米是一种钙通道阻滞剂，是唯一可用于血管痉挛逆转的靶向治疗，因此通常用于动脉内注射治疗CV。由于SAH后CV的发生较为普遍，目前临床指南建议对所有SAH患者进行10-14天的重症监护（ICU）监测，包括频繁的神经功能评估、经颅多普勒超声（TCD）和影像学检查（如CT血管造影）。然而，仅部分患者最终需接受针对性治疗（如维拉帕米动脉内注射），导致ICU资源分配效率低下。因此，最好是根据CV风险对SAH进行分层从而优化ICU资源分配，以减少医疗资源浪费。既往许多研究多基于临床评分（如改良Fisher评分）或单一生物标志物预测CV，存在以下问题：1.敏感性不足：依赖症状出现或影像学证据时，脑缺血可能已不可逆；2.主观偏倚：人工影像评分存在观察者间差异；3.在少数实现更高预测准确性的研究中，所有研究都在小队列中进行了验证，却没有经过外部验证，泛化性差，并不具备临床推广性。目前很少有研究评估使用ML（机器学习）预测CV 的可行性，本研究旨在探索机器学习在血管痉挛预测中的效用，利用机器学习预测蛛网膜下腔出血 (SAH) 患者是否需要使用维拉帕米治疗脑血管痉挛 (CV)，研究者测试了在172个独特的ICU数据点上训练的众多ML的预测准确性，探究使用 ML 在事件发生前一周内高精度预测需维拉帕米治疗的 CV （CVRV）的能力，并在单独的机构外部验证了该模型的效用。

研究方法：

1.数据来源：  

此研究回顾性纳入了2013–2023年加州大学洛杉矶分校UCLA（n=1750）和范德堡大学医学中心VUMC（n=1654）的SAH患者（ICD-10编码：I60/S06.6）。提取了患者的临床数据包括基本人口统计学、生命体征、常规收集的临床实验室(全血计数、基本代谢组、动脉血气、血红蛋白A1c (HgA1c)和脑脊液(CSF)分析)、颅内压(ICP)、呼吸变量(O2流量、FiO2、EtCO2、气道分级、插管次数、一氧化氮)、液体状态变量(维持静脉(IV)液量、尿量、失血量、给血量)、喂养(胃喂养、呕吐)和饱和度(脉搏血氧测定、脑饱和度)。最后，如果用维拉帕米，记录维拉帕米给药时间。数据排除了入ICU前和维拉帕米注射后或ICU出院后的数据。将颅内压和平均动脉压的时间序列数据编码为 20 维特征向量，将血清值编码为 5 维特征向量。从原始临床变量中衍生出其他“依赖变量”，例如“颅内压测量总数”。主要终点定义为“首次维拉帕米给药（CVRV）”或“未给药”。 

2.预测模型构建及验证：

算法选择：对比15种机器学习模型（逻辑回归、随机森林、LightGBM等），LightGBM因高效性和准确性最优被选中。研究者开发了两种横断面预测模型：前瞻性预测模型和回顾性预测模型。（1）前瞻性预测模型：用于评估ICU患者发生CVRV的风险，预测时间点分别为ICU入院后的4小时、1天、3天、5天、7天和10天。预测结果有二分类：CVRV和非CVRV；三分类：非CVRV、3天内CVRV、3天后CVRV。（2）回顾性预测模型：用于分析发生CVRV之前的重要事件，时间点分别为主要终点发生前的4小时、1天、3天、5天、7天和 10天。3.验证方法：五折交叉验证：分层抽样（按年龄、性别、结局），评估模型稳定性。外部验证：UCLA模型在VUMC独立队列中测试，验证泛化能力。 性能指标：AUC、敏感性、特异性、F1分数。 

4.统计方法：使用ANOVA检验分析每年收集的患者数据量是否存在差异；使用 DeLong 检验比较机构模型和保守模型的 ROC 曲线；将所有检验的显著性水平设置为P = 0.05。

结果：

1.人口统计学和敏感性分析：

表1总结了人口统计数据和病例数。共纳入UCLA患者1750例，平均年龄56±20岁，女性占46%。125例(7.1%)患者在入院后平均7.6±4.6天给予维拉帕米。VUMC患者共1654例，平均年龄53±21岁，女性占42%，服用维拉帕米75例(4.5%)。每个机构的患者年龄分布相似，大多数患者年龄超过50岁(UCLA 63%， VUMC 59%)。种族分布差异最大的是白人个体的比例，UCLA患者为41%，VUMC患者为84%。各机构的患者身体质量指数(BMI)分布无显著差异。此外，为了评估每位患者每年收集的数据量是否有任何变化，我们进行了方差分析(ANOVA)检验，以确定每位患者的平均数据点数(实验室数量、ICP和平均动脉压读数的总和)是否逐年不同。我们发现每位患者按年收集的平均数据点数无显著差异(P = 0.16 [ANOVA])。

表1：整个研究队列的基本人口统计数据、未接受维拉帕米的患者子集以及每个机构接受维拉帕米的患者子集

2.前瞻性模型验证结论： 

预测性能：在图1中，报告了前瞻性 UCLA 模型的平均 ROC 和 PR 曲线。二元前瞻性模型中4小时数据AUC=0.88（95%CI 0.85–0.91），10天数据AUC=0.68；排除8%低危患者（非CVRV），假阴性率=0。机构和保守模型的表现平均相差0.00-0.03个AUC点，差异无统计学意义。三分类前瞻性模型中预测“非CVRV” AUC=0.88，“3天内CVRV” AUC=0.83，“3天后CVRV” AUC=0.88。

在图 2 中，LightGBM 模型在所有时间点都优于 logistic 回归。此外，通过检查召回率等于1.00时的精度，比较模型之间的理论CVRV排除性能，LightGBM 在所有时间点都优于 logistic 回归 。

图1：前瞻性模型ROC和PR曲线。使用五重交叉验证的前瞻性模型ROC和PR曲线。入院期间预测或不预测CVRV的二元前瞻性模型结果以a-l显示。图a-f和g-l分别是AUC和PR曲线，使用自ICU入院后4 h、1天、3天、5天、7天和10天的ICU数据。预测≤ 3天内CVRV、> 3天内CVRV或入院期间无CVRV的三位一体前瞻性模型结果显示在面板m-o中，其中显示了自ICU入院后1天、5天和10天的ICU数据显示AUC曲线。

图2：前瞻性模型和逻辑回归AUC和理论CVRV的排除：前瞻性机构和保守模型以及控制模型(逻辑回归)auc和CVRV排除了随时间变化的表现。图a显示了每个模型在每个预测时间点的AUC。图b显示了召回率= 1.00时阈值处的精度。

VUMC外部验证：

- 二分类模型AUC=0.87（ΔAUC= -0.01），三分类模型性能一致。

图为CV预测的外部验证：前瞻性三元模型在 VUMC 数据集中的保守临床预测变量集上进行训练和测试。面板 a 显示了每组的五重交叉验证的 ROC 和 AUC，模型在 1 天的 ICU 数据上训练，面板 b 在 5 天的 ICU 数据上训练，面板 c 在 10 天的 ICU 数据上训练。

3.回顾性模型验证结论：

变量重要性分析：  

Top 3预测因子：1. 颅内压（ICP）动态波动：最大ICP的预测精度在一周前达到峰值，然后下降。2. 白细胞计数（WBC）与血小板计数趋势：CV前大约一周和最大ICP重要性评分达到峰值后的预测准确性上升。3. 氧合指数（SpO₂/FiO₂）。 

时序变化：ICP异常早于WBC/血小板变化（提示机械损伤早于炎症反应）。

模型性能

AUC范围：0.81（回溯10天）至0.92（回溯4h）。

关键发现：预测能力随时间接近CVRV事件而增强。

图 3 回顾性模型 ROC 和 PR 曲线。使用五重交叉验证的回顾性模型 ROC 和 PR 曲线。入院期间预测或不预测 CVRV 的二元回顾模型结果显示在面板 a-l 中。图 a-f 和 g-l 分别是 AUC 和 PR 曲线，在主要终点 （CVRV 或无 CVRV） 之前使用 ICU 4 h、1 天、3 天、5 天、7 天和 10 天。

图 4 回顾性模型和 Logistic 回归 AUC 和重要性评分。回顾性机构、保守和对照 （logistic 回归） 模型随时间变化的 AUC 以及回顾性保守模型重要性评分分析。面板 a 显示每个模型在每个预测时间点的 AUC。面板 b 和 c 显示重要性得分分析：b 显示所有预测时间点的平均排名变量重要性得分，c 显示具有总体最高变量重要性得分的三个预测变量的重要性的时间波动（10 = #1 总体预测变量，9 = #2 总体预测变量，等等）。重要性得分 保守模型在每个预测区间的前三个最强预测变量的排名 

五、总结  

研究结果表明机器学习（ML）在预测 SAH 患者的 CV 方面具有巨大的潜力，可以为临床管理提供重要的决策支持。

研究主要发现：（1）高准确率及提早预测： LightGBM 模型在 UCLA 数据集上实现了AUC值为 0.88 的预测准确率，能够在提前一周预测CVRV，为临床决策提供了宝贵的时间窗口；（2）排除非 CV 患者：模型能够准确排除8%的非CV患者，避免了不必要的治疗和监测。（3）多中心验证： 模型在 VUMC 数据集上进行了外部验证，结果显示预测准确率与 UCLA 数据集相似，证明了模型的泛化能力。（4）自动化流程：模型使用开源的 LightGBM 网络和原始ICU数据，无需人工解释，可以实现自动化预测和更新。

研究意义：（1）优化临床管理：该模型可以帮助医生根据患者的 CV 风险进行分层管理，将有限的医疗资源分配给高风险患者。（2）减少医疗成本：通过排除非CV患者，可以减少不必要的治疗和监测，从而降低医疗成本。（3）提高患者预后：早期预测 CV 可以帮助医生及时采取干预措施，改善患者的预后。

研究局限性：（1）回顾性设计：数据来自历史记录，需前瞻性试验验证实际临床效用；（2）人群异质性：未区分创伤性与非创伤性SAH，可能影响预测特异性；（3）黑箱模型：LightGBM的决策逻辑缺乏可解释性，需结合SHAP值等归因分析辅助临床解读；（4）治疗偏倚：不同中心的维拉帕米给药标准差异可能引入混杂因素。

未来研究方向：（1）多模态数据融合：整合影像组学（CTA/DSA血管纹理）和代谢组学（CSF炎症因子），提升预测精度；（2）实时预警系统开发：开发嵌入式临床决策支持工具（CDSS），与电子病历系统联动，自动推送高风险预警；（3）经济学评价：量化模型节省的医疗成本。（4）病理机制探索：基于预测因子（如ICP-WBC时序关系），设计实验验证“机械损伤-炎症”假说。

原文链接

Zarrin DA, Suri A, McCarthy K, Gaonkar B, Wilson BR, Colby GP, Freundlich RE, Gabel E. Machine learning predicts cerebral vasospasm in patients with subarachnoid haemorrhage. EBioMedicine. 2024 Jul;105:105206.