《柳叶刀》子刊：75%患者肿瘤近乎完全消失，“最毒乳腺癌”仅需12周降阶治疗！

过去的5年间，免疫检查点抑制剂的出现改变了早期三阴性乳腺癌（也称“最毒乳腺癌”）患者的治疗局面。既往KEYNOTE-522试验证实，对于2~3期三阴性乳腺癌患者，新辅助化疗联合术前和术后PD-1抑制剂治疗，共24周，可显著提高病理完全缓解率（pCR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），该方案随后成为标准治疗方案。但并非所有患者均可从标准治疗中获益，且如何在保证治疗效果的前提下，最大限度地改善患者耐受性（如无蒽环类化疗方案和较短治疗周期），是临床一直在探索的方向。因此，PD-1抑制剂联合新辅助化疗治疗早期三阴性乳腺癌的最佳治疗方案仍有待明确。

近日，《柳叶刀》子刊（The Lancet Oncology）发表的Neo-N研究结果显示，仅需12周的非蒽环类化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗，就能让53%的患者达到pCR，这一方案是具有明显优势的，特别是在PD-L1表达阳性和高肿瘤浸润淋巴细胞状态患者中，pCR率可达到67%~75%。

截图来源：The Lancet Oncology

Neo-N研究是由研究者发起的一项非对比、开放标签、随机化2期临床试验。研究招募了三阴性乳腺癌女性成人患者108例。所有患者均符合以下要求：1）东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分为0~1分；2）处于临床肿瘤分期1期（cT1cN0）或2期（cT1cN1、cT2cN0-1或cT3cN0）；3）雌激素受体表达＜1%、孕激素受体表达＜10%、HER2阴性；4）既往未接受过相关治疗、具备手术条件。所有患者中，cTNM分期为1期、2期和3期的患者比例分别为34%、65%和1%；36例（33%）患者的肿瘤伴高肿瘤浸润淋巴细胞；18例（17%）患者淋巴结转移阳性；51例（47%）患者为PD-L1表达阳性。

研究人员将患者以1：1的比例随机分配至先导入治疗组和先同期治疗组，在术前分别接受以下新辅助治疗：

• 先导入治疗组（53例）：先接受纳武利尤单抗（240 mg），2周后接受纳武利尤单抗（360 mg）和卡铂（AUC5）每3周一次，同时接受紫杉醇（80 mg/m²）每周一次，持续12周；

• 先同期治疗组（55例）：接受纳武利尤单抗（360 mg）和卡铂（AUC5）每3周一次，以及紫杉醇（80 mg/m²）每周一次，持续治疗12周，2周后接受纳武利尤单抗（240 mg）。

截至2022年10月19日，中位随访时间为12个月，无一例患者失访。经当地医疗中心评估确认，共有53%（57/108）例患者达到pCR（ypT 0/Tis ypN 0，乳腺和腋窝无浸润性疾病，伴或不伴有导管原位癌），其中先导入治疗组和先同期治疗组的pCR率分别为51%（27/53）和55%（30/55）。EFS和OS数据尚不成熟，仍在积累中。其他亚组的pCR率如下：

• cTNM分期中，1期，以及2期~3期患者的pCR率分别为49%（18/37）和55%（39/71）；

• 高肿瘤浸润淋巴细胞（≥30%）和低肿瘤浸润淋巴细胞（＜30%）患者的pCR率分别为67%（24/36）和46%（32/70）;

• PD-L1表达阳性和阴性患者的pCR率分别为71%（36/51）和33%（15/45）；

• 淋巴结转移和未转移患者的pCR率分别为39%（7/18）和56%（50/90）；

▲不同分组条件下的pCR情况（图片来源：参考文献[1]）

而经研究统一病理中心选取部分患者数据进行评估，pCR率从高至低依次为：

• PD-L1表达阳性或高肿瘤浸润淋巴细胞状态的患者：75%（18/24）；

• PD-L1表达阳性或低肿瘤浸润淋巴细胞状态的患者：67%（18/27）；

• PD-L1表达阴性或高肿瘤浸润淋巴细胞状态的患者：50%（4/8）；

• PD-L1表达阴性或低肿瘤浸润淋巴细胞状态的患者为30%（11/37）。

The Lancet Oncology发表的同期社论指出，理论上，先导入治疗组在化疗前2周开始使用纳武利尤单抗，可起到增强免疫效应的作用，从而使pCR率更高。但从Neo-N研究结果并未证实这一点，似乎免疫检查点抑制剂的给药顺序并不影响治疗效果，不过无论是先导入治疗组还是先同期治疗组，均达到了具有希望的pCR率（51%和55%）。此外，Neo-N研究中，超过1/3（34%）的患者处于临床1期，尚未观察到这部分患者的化疗方案中增加免疫检查点抑制剂后有所获益。

不过，针对两项常用免疫活化标志物的分析结果显示，PD-L1表达阳性和高肿瘤浸润淋巴细胞状态的患者，pCR率可达到67%~75%。这意味着，符合这些生物标志物特点的患者可能是降阶治疗方案的理想受益人群。

安全性方面，65%（70/108）患者发生了治疗相关3~4级不良事件（导入组32例、同期组38例），主要为中性粒细胞计数降低、贫血和丙氨酸氨基转移酶升高等，与既往PD-1抑制剂相关不良反应相似。研究期间未出现一例用药相关死亡病例。

同期社论表示，降阶治疗方案用药周期更短、细胞毒性更低，因此不良反应发生率也会随之下降，但从结果来看，Neo-N研究中3~4级不良反应发生率仅略低于标准研究（65% vs. 77%），而因任何药物相关原因导致的PD-1抑制剂停药率相同（均为23%）。研究人员分析可能的原因是纳武利尤单抗的免疫相关3级及以上不良事件的发生率本身就比较低，但这还需要更长的随访观察，以明确免疫检查点抑制剂短期用药的获益，能否同时带来长期不良反应的降低。

总之，本次研究结果发现，PD-L1表达阳性和高肿瘤浸润淋巴细胞状态的三阴性乳腺癌患者，使用更短周期的免疫联合化疗方案是具有可行性的，但未来仍有必要将该方案与当前的标准治疗方案做进一步对比。

参考文献：

[1]Zdenkowski N, Kuper-Hommel MJJ, Niman SM, et al. Timing of nivolumab with neoadjuvant carboplatin and paclitaxel for early triple-negative breast cancer (BCT1902/IBCSG 61-20; Neo-N): a non-comparative, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):367-377. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00757-5.  

[2] Gonçalves A, de Nonneville A. Tailoring chemoimmunotherapy de-escalation in early-stage triple-negative breast cancer. Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):273-274. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00028-2.