Small：中国科学院陈俊/中国医学科学院胡毅合作研究发现逆转光动力疗法导致的肿瘤代谢共生和免疫逃避以增强抗肿瘤效果

与传统癌症治疗相比，光动力疗法（PDT）具有精确、有效的细胞毒性作用和较低的耐药风险等优点，是一种更有效的肿瘤治疗方法。然而，PDT会消耗氧气，肿瘤细胞中的耗氧作用可以提高乳酸的产生和外排，通过肿瘤代谢共生加速周围肿瘤细胞的生长，并促进巨噬细胞向M2型极化以支持肿瘤发展。

2025年2月14日，中国科学院/中国科学院大学陈俊、中国医学科学院/北京协和医学院胡毅共同通讯在Small 在线发表题为“Reversing Photodynamic Therapy-Induced Tumor Metabolic Symbiosis and Immune Evasion Delivers a Two-Punch Attack on Tumors”的研究论文。该研究开发了一种多功能纳米系统，用于光敏剂（ICG）、纳米酶（氧化铁纳米颗粒，MNP）和siMCT4（单羧酸盐转运蛋白4的siRNA）的细胞内共递送。

接受PDT的肿瘤细胞中，siMCT4抑制乳酸外排，从而限制细胞外乳酸相关的恶性肿瘤和免疫逃逸。同时，细胞外乳酸水平的降低和肿瘤微环境中MNP的存在都促进了M1型极化，增强了巨噬细胞的抗肿瘤活性。细胞内乳酸积累和M1型巨噬细胞产生的H₂O₂促进MNP介导的化疗动力学疗法（CDT）。因此，IM@iPPAE@siMCT4可以调节细胞内/外乳酸水平和M1型巨噬细胞极化，对肿瘤细胞进行双重打击，规避了抗肿瘤PDT引起的问题。

光动力疗法（PDT）利用活性氧（ROS）来发挥精确、有效的细胞毒作用。然而，PDT后氧气的消耗会触发肿瘤细胞向糖酵解的代谢转变，导致乳酸在细胞内积累，随后通过上调的单羧酸盐转运蛋白4（MCT4）释放到细胞外基质中。细胞外乳酸积累促进邻近肿瘤细胞的存活，这种现象称为肿瘤代谢共生。此外，肿瘤微环境中乳酸水平升高可能诱导巨噬细胞发生M2型极化，从而形成免疫抑制环境，促进PDT后肿瘤的生长和转移。因此，抑制肿瘤细胞的乳酸外排对于有效抑制PDT后肿瘤进展至关重要。

化疗动力学疗法（CDT）是一种不依赖氧的ROS介导疗法，适合治疗PDT后的缺氧实体瘤。CDT的成功取决于环境酸性pH和充足的过氧化氢（H₂O₂）等多种因素。细胞内乳酸的积累导致细胞质酸化，形成酸性环境，增强Fenton剂（如氧化铁纳米颗粒）催化分解H₂O₂转化为羟基自由基（·OH）的活性。同时，M1型巨噬细胞会释放大量的H₂O₂，加速Fenton反应。近期研究表明，氧化铁纳米颗粒可以刺激促炎性M1巨噬细胞的极化。低乳酸水平有利于M1型巨噬细胞，氧化铁纳米颗粒的联合利用和抑制肿瘤细胞乳酸外排是增强CDT疗效的可行策略。

图1 IM@iPPAE@siMCT4的合成和治疗机制示意图（摘自Small ）

该研究提出了一种靶向肿瘤的纳米系统，重塑实体瘤内乳酸的分布，以增强PDT/CDT协同治疗效果。该纳米系统包括磁性纳米颗粒（MNP）、吲哚菁绿（ICG）和siMCT4，封装在DSPE-PEG和聚（β-氨基酯）（PBAE）自组装形成的胶束纳米颗粒中，即 IM@iPPAE@siMCT4（ICG/MNPs@iRGD/PEG/PBAE@siMCT4）。此外，iRGD修饰增强了纳米系统的肿瘤靶向和穿透能力。在被癌细胞内化后，PBAE的质子缓冲能力促进纳米颗粒从溶酶体中逃逸，将siMCT4、MNP和ICG释放到细胞质中。808nm激光照射下，ICG吸收光能，将O₂转化为单线态氧（¹O₂）。随着氧气消耗，PDT下肿瘤细胞倾向于采用糖酵解代谢进行能量供应，产生大量乳酸。siMCT4介导的MCT4表达下调抑制乳酸外流，导致细胞内乳酸积累和酸性细胞内环境。这种酸性环境提高了基于MNP的Fenton反应效率，生产大量·OH。通过阻断PDT下肿瘤细胞中过量乳酸的运输，MCT4表达的下调限制了对邻近肿瘤细胞的能量供应，抑制其生存。此外，降低肿瘤微环境中的乳酸水平以及MNP可促进巨噬细胞的M1型极化和随后的H₂O₂释放。这种智能纳米系统不仅重塑了PDT后肿瘤细胞中乳酸的分布以增强CDT，还破坏了肿瘤代谢共生并调节巨噬细胞表型，提供了更有效的癌症治疗策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202409052