【Blood】滤泡淋巴瘤治疗的未来方向

滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的惰性亚型。近年来，随着多种新型免疫疗法和其他靶向疗法的批准，FL的治疗取得了显著进展，中位总生存期（OS）也有了显著改善。然而，早期进展（POD24）和转化为侵袭性淋巴瘤仍然是关键问题，需要进一步创新治疗。

《Blood》近日发表文章，重点讨论了未来FL治疗策略的五个关键领域：如何在一线治疗中进一步提高疗效而不增加毒性、如何优化早期进展和/或转化患者的管理、如何在复发/难治性FL中开发和优先考虑以生活质量（QoL）为重点的新疗法、新型监测技术如何实现个性化管理策略，以及是否能够在FL中定义并实现“治愈”。

1. 一线治疗的改进

预后评估：目前使用的滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）等工具尚未经过验证，无法指导治疗决策。未来需要更精确的预后评估工具，可能包括生物标志物（如FL的遗传亚型）。

治疗选择：对于需要治疗的患者，未来可能会更早地应用目前的二线和三线策略，尤其是对于预后不佳的患者。对于低危患者，可能会继续采用观察等待策略，但对于能够实现长期缓解且安全性良好的新疗法，可能会挑战这一范式。

2. 早期进展和转化的管理

早期进展（POD24）：POD24与FL患者的不良预后相关。未来需要更可靠的方法来识别那些在初始治疗前就可能有不良预后的高危患者。目前POD24预后指数尚未在临床实践中实施。

治疗策略：对于早期进展的患者，未来可能会更倾向于使用免疫疗法，如双特异性抗体（BsAb）和CAR-T细胞疗法，包括自体CAR-T和异基因CAR-T。

3. 复发/难治性FL的新疗法

双特异性抗体（BsAb）：莫妥珠单抗和epcoritamab等在三线治疗中显示出显著的疗效和耐受性，未来可能会在未治疗的FL患者中进行研究；可能前移至一线使用，并与EZH2抑制剂（如他泽司他）等联用。

CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法在FL中的疗效和持久性高于BsAb，但目前不太可能在一线治疗中广泛应用，除非安全性得到改善或长期疗效非常令人信服。然而在一线治疗效果不佳的患者中，特别是在POD24亚组中，CAR-T疗法可能会发挥更大的作用。异基因CAR-T（如CB-010）可能解决制备难题。

其他免疫细胞衔接剂：正在研究的其他免疫细胞接合剂包括CD19xCD28抗体RG6333，以及针对NK细胞的三特异性抗体和四特异性抗体。

其他药物：BTK抑制剂（如泽布替尼）、表观遗传调节剂、抗体偶联药物（如维泊妥珠单抗）及免疫调节剂（如来那度胺）也在研究中。

4. 新型监测技术的应用

循环肿瘤DNA（ctDNA）：PET/CT仍是疗效评估标准，ctDNA分析技术的发展可能会使医生能够更合理地选择和指导治疗持续时间或治疗变化，甚至可能部分替代影像学随访。未来的研究可能会使医生能够根据ctDNA检测结果调整一线治疗策略，例如通过微小残留病（MRD）检测预测早期进展，指导治疗时长（如MRD阴性时停用BsAb）。

患者报告结局（PRO）：PRO和健康相关生活质量（HRQoL）工具可能会在未来用于监测患者的症状负担，预测复发，并决定是否需要进一步治疗。口服药物和低毒方案（如BsAb）可减少治疗负担。

5. FL的“治愈”可能性

治愈的定义：在FL中实现“治愈”的定义可能是患者在完成治疗后实现长期缓解，理想情况下没有治疗相关毒性，并且在预期寿命内没有疾病复发的迹象。因此提出“功能性治愈”的概念（即长期无病生存且无需持续治疗，最好是毒性较小）。

治疗策略：未来的研究应集中在如何更好地预测哪些患者能够实现长期缓解，从而避免不必要的治疗相关毒性。对于部分患者（特别是老年患者），实现10年或更长时间的缓解可能意味着FL对预期寿命没有影响。

未来方向：

临床试验：探索新组合（如BsAbs+靶向药）、反应适应性策略及ctDNA指导治疗。

技术应用：AI和基因分析优化风险预测和个体化治疗。

以患者为中心：PRO和QoL工具将更直接影响决策。

参考文献

Erin Mulvey, Sarah C. Rutherford, John P. Leonard; The Future of Follicular Lymphoma Management: Strategies on the Horizon. Blood 2025; blood.2024026017. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026017