全球约30%的人有脂肪肝！《柳叶刀》子刊：3大危险因素、4类治疗策略

脂肪肝，大多数人都不陌生，这是肝脏中脂质异常聚集为特征的一类疾病统称。代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关性肝病（ALD）和MetALD（每周饮酒量较大的MASLD患者）等都属于脂肪肝范畴。脂肪肝影响着全球约30%的人口，主要致病原因是肥胖、2型糖尿病和酒精摄入。

近期，《柳叶刀》（The Lancet）发表Seminar系列关于脂肪肝的内容，探讨了管理脂肪肝的临床实践策略、治疗靶点等相关进展，以期为临床实践提供参考。

截图来源：The Lancet

脂肪肝的三大危险因素和临床表现

肥胖、胰岛素抵抗和饮酒是导致脂肪肝的三大危险因素。过去的几十年，这三大类风险因素的患病率呈现出显著增加的趋势，且这一趋势还可能继续维持下去，这种趋势也同时造成肝脏脂肪变性、肝纤维化和肝硬化的患病率持续上升。目前，全球约有33%的人口患有脂肪肝，但由于不同地区人群生活方式、饮食习惯和酒精摄入存在差异，因此脂肪肝的患病率也有很大差别。

大多数脂肪肝患者在发病前并无症状，多为因其他原因进行肝脏血液学检查或超声检查时，偶然发现有脂肪肝。代谢相关脂肪性肝病患者通常有体重超标问题，且同时具有其他代谢综合征特征，如2型糖尿病、血脂异常或动脉高压等。肝硬化患者早期可能出现非特异性的右上腹疼痛或疲劳，影响生活质量。一旦患者进入肝硬化阶段，则可能出现蜘蛛痣、手掌红斑、脾肿大或肌肉痉挛。失代偿期肝硬化症状则为腹水、肝性脑病或静脉曲张出血。肝癌可能出现于肝硬化或代谢相关脂肪性肝病患者中。

脂肪肝的预后、监测和随访

脂肪肝患者中有不少是因非肝脏原因死亡的，如代谢相关脂肪性肝病患者的主要死因是心血管疾病，其次是非肝脏相关癌症。饮酒者中，每周每摄入100 g酒精，心血管疾病、癌症、非医学相关死因和全因死亡风险增加20%。可以说，脂肪肝是受酒精影响尤为明显的疾病类型，代谢相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病和MetALD几种疾病状态可互相转换，且预后日益恶化。

虽然既往有研究表明，MetALD患者的预后介于代谢相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病之间，但相关研究数据较少，且患者预后因人而异。过去曾认为代谢相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病的病因并不相同，但从临床实践来看，大部分患者可能同时存在两种疾病的相关风险因素，且影响互相叠加，加重不良预后。

对脂肪肝患者的监测和随访频率，取决于患者心脏代谢合并症及肝纤维化存在与否和严重程度。若患者患有酒精使用障碍，轻度或无肝纤维化，可重点管理酒精摄入问题，关注代谢相关脂肪性肝病的心脏代谢风险；若患者已出现明显肝纤维化，需要肝病专家介入管理和治疗，以监测肝病进展、治疗肝纤维化和筛查肝硬化。

脂肪肝的管理进展

从脂肪肝的概念来说，若存在脂肪变性的多种风险因素，则应对所有风险因素进行管理，但实际上，对于新诊断的脂肪肝患者立即开始所有风险因素管理，可能并没有这个必要。因此，在开展治疗前需进行风险评估，对优先级高的事项先进行处理，并时刻牢记任何疾病的治疗目标都应是实现有临床意义的获益。

若酒精和功能代谢障碍同为脂肪肝病因，且联合治疗效果不佳，可以考虑优先管理酒精摄入问题，再解决功能代谢障碍。脂肪肝患者如果已出现明显的肝纤维化，需要肝病专家评估后开展更为专业的个体化管理策略。迄今为止，无论是临床指南建议还是药物研发，对于代谢相关脂肪性肝病的治疗，基本都通过代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的消退和肝纤维的改善这两个指标，来证实治疗效果。

减重

减重是治疗与脂肪肝相关的功能代谢障碍的基石，减重可改善脂肪组织功能和肝脏状况，相关研究显示，患者需减重7%~10%才可能改善肝纤维化。目前尚不明确诸如限制热量摄入、增加体力活动、减肥代谢手术等方式对脂肪肝的改善效果。一项2期试验结果显示，在无肝硬化的患者中，使用司美格鲁肽所达到的代谢相关脂肪性肝炎消退效果，明显优于安慰剂，但治疗18个月时并未达到肝纤维化改善；而在代谢相关脂肪性肝炎伴肝硬化的患者中，尽管司美格鲁肽可显著减轻体重和改善心脏代谢，但仍未在肝纤维化改善方面有所获益。不过，另有其他减肥手术后长达5年随访的系列报告显示，通过减重达到改善肝纤维化确实是有可能的，但前提似乎是长期维持减重效果，且并非所有患者肝纤维化均有所改善。双重和三重GLP-1受体激动剂、胰高糖素受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽等相关药物，也在开展特异性治疗代谢相关脂肪性肝炎的疗效。有指南建议这些药物可用于治疗符合获批的标准适应证个体，但长期结局影响仍有待确认。

吡格列酮相关的2期和3期研究结果显示，其可使代谢相关脂肪性肝炎消退（非肝纤维化改善），改善动脉粥样硬化心血管事件和结局，但对于心功能降低的患者应慎用，心功能Ⅲ级或Ⅳ级患者禁用。

其他心脏代谢危险因素治疗药物

部分用于治疗心脏代谢危险因素的药物，如他汀类药物，也可能有益于代谢相关脂肪性肝病的治疗。因此，在原发性脂肪肝或心血管二级事件的预防方面，临床医生可以考虑使用阿司匹林或其他抗血小板药物，因为其可能具有预防脂肪肝进展和肝癌的额外益处。此外，有研究认为血管紧张素转换酶抑制剂也具有潜在治疗脂肪肝的作用，但降压药似乎未表现出对肝脏的额外益处。

获批用于治疗代谢相关脂肪性肝炎的药物

Resmetirom在代谢相关脂肪性肝炎消退和肝纤维化改善方面，均显示出有益作用，是首个获得美国FDA批准用于治疗代谢相关脂肪性肝炎和肝纤维化的药物。目前，尚无其他药物获批用于治疗代谢相关脂肪性肝炎。

戒酒

任何减少酒精摄入的行为都会改善患者结局，无论是行为干预、预防复发药物单用或联合治疗。对于所有过度饮酒且无法通过行为干预减少酒精摄入量的患者，均应考虑药物治疗，如abstinence和纳曲酮。出于肝脏毒性风险和疗效有限的考虑，不建议使用disulfiram。小部分脂肪肝患者可能表现为对食物或酒精的成瘾性，需要专门对酒精使用障碍、酒精依赖或饮食失调等情况进行治疗。

小结

通过预防和早期发现来治疗脂肪肝是临床干预目标。临床治疗脂肪肝也取得了一定的进展，有益于持续解决肝脏健康问题。此外，临床还应关注对代谢和酒精使用障碍等问题，以最大限度地降低脂肪肝的影响。

参考资料

[1] Israelsen M, Francque S, Tsochatzis EA, et al. Steatotic liver disease. Lancet. 2024 Nov 2;404(10464):1761-1778. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01811-7.