【会议撷萃】陈新月教授：慢乙肝非优势人群转化为优势人群的治疗策略及管理

编者按

2024年9月27-29日“第五届国际医疗质量与安全大会暨中国医疗技术大会”在四川成都隆重召开，其中特设立“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目分论坛”分享慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者临床治愈经验。来自首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授在会上进行了“慢乙肝非优势人群转化为优势人群的治疗策略及管理”主题报告，肝霖君与您分享精彩内容。

01 临床治愈是目前慢乙肝患者的理想治疗目标

慢乙肝患者经过长期有效的抗病毒治疗可显著降低肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌风险，改善不良预后、延长生存时间。从2015年版到2022年最新版《慢性乙型肝炎防治指南》，均建议将追求临床治愈作为部分适合条件的慢乙肝患者理想治疗目标。

慢乙肝临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV-DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

02 如何达到临床治愈

提高临床治愈率的方法仍处于探索之中，多项研究表明NAs联合PegIFN-α、延长PegIFN-α治疗时间、PegIFN-α间歇治疗均可能有效。

发表在Gastroenterology（IF 25.7）上的研究显示慢乙肝患者中TDF单药治疗组无患者出现HBsAg清除；TDF联合PegIFN-α短疗程治疗后TDF维持治疗组、PegIFN-α单药治疗组虽出现HBsAg清除，但其清除率均显著低于TDF联合PegIFN-α长疗程治疗组（2.8 vs. 9.1% P = 0.002，2.8 vs. 9.1% P = 0.003）。TDF联合PegIFN-α治疗48周，显著提高治疗终点时HBsAg清除率。

NAs序贯PegIFN-α治疗慢乙肝的New Switch研究中指出延长PegIFN-α治疗时间从48周至96周可将HBsAg清除率从14.4%提高至20.7%，将HBsAg血清学转换率从13.1%提高至16.0%。

2022年《慢性乙型肝炎防治指南》提出NA经治后HBV-DNA定量低于检测值下限、HBeAg转阴、HBsAg < 1500 IU/mL的患者可联合PegIFN-α以追求临床治愈，且对于治疗24周后HBsAg < 200 IU/mL或下降> 1 log₁₀ IU/mL的患者可继续联合治疗至48 - 96周。

03 依据基线HBsAg水平定义慢乙肝临床治愈优势患者

2022年《慢性乙型肝炎防治指南》基于多项临床研究结果提出在干扰素治疗前HBsAg < 1500 IU/mL且HBeAg阴性的优势患者接受PegIFN-α序贯治疗更有可能实现临床治愈。在ETV序贯PegIFN-α治疗慢乙肝的OSST研究中，基线HBsAg < 1500 IU/mL的慢乙肝患者有更高HBsAg清除率，此结论在New Switch研究中同样适用。但以上研究中仅有小部分患者基线HBsAg < 1500 IU/mL，虽然HBsAg清除率在这部分人群中更高，但非优势人群有更大患者基数，遂将非优势人群转化为优势人群，对提高全人群HBsAg清除率至关重要。

04 非优势人群转化为优势人群应考虑

4.1 NAs维持治疗是乙肝临床治愈的基础，长效干扰素是HBsAg清除的推动剂

针对HBV-DNA阳性慢乙肝患者NA可抑制HBV-DNA复制，保持长期无病毒血症持续耗竭肝细胞中cccDNA，减少耐药和复发。Peg-IFN可降低HBsAg水平，实现非优势人群向优势人群转化，逐步提升HBsAg清除率。且NA和PegIFN-α对固有免疫和适应性免疫影响不同，NAs强效抑制病毒复制可协助PegIFN-α的免疫调节作用，PegIFN-α联合NAs治疗可以最大程度恢复宿主免疫功能，为两类药物合理联用提供理论依据。

4.2 以HBsAg清除为导向——定目标不定疗程

固定PegIFN-α治疗疗程可能会限制其疗效的最大化，虽然在HBsAg低水平患者中延长治疗疗程有助于提升HBsAg清除率，但这种提升是有限的。在New Switch研究中48周到96周的HBsAg清除率为6.3%，远低于前48周的14.3%；此现象在AnchorA研究中同样可见，延长疗程一倍但HBsAg清除率未见同比例上升。故在治疗48周后如何选择延长治疗的优势患者值得思考。既往重庆医科大学胡鹏教授发表的研究显示基线HBsAg < 1500 IU/mL且在治疗24周时评估对药物反应性良好（HBsAg < 200 IU/mL）的慢乙肝患者在继续治疗达48周、96周时的HBsAg清除率分别为37%和58.7%。治疗早期病毒学应答情况（24周时HBsAg < 200 IU/mL或下降> 1 log₁₀ IU/mL）可帮助预测联合治疗48-96周后可能获益的患者。

陈新月教授团队既往的研究使用ROC曲线分析NAs联合PegIFN-α治疗48周时HBsAg定量、HBsAg较基线下降幅度对120周时（疗程共96周，随访至120周）HBsAg清除的预测作用，曲线下面积分别为0.931和0.881，Cut-off值分别为2.070和0.991，提示48周时HBsAg定量≤ 2.070 log₁₀ IU/mL、HBsAg较基线下降≥ 0.991 log₁₀ IU/mL均对120周时HBsAg清除有良好预测作用。

除以往的节点分析外，区间分析也值得考虑。陈教授团队研究显示联合治疗48周时将HBsAg < 1000 IU/mL的人群进一步划分为< 10 IU/mL、10 - 100 IU/mL、100 - 1000 IU/mL三个区间，发现HBsAg越低的区间患者越容易出现HBsAg清除。节点水平分析因重叠人群而影响疗效预测，将节点变成区间分析，可使预测更精准。并提出在48周末HBsAg ≤ 100 IU/mL是慢乙肝延长治疗的优势人群。

4.3 非优势人群追求临床治愈治疗方案——定目标不定疗程

在非优势人群中仍建议使用定目标不定疗程的治疗方案，以临床治愈为目标，在NAs基础上加用PegIFN-α治疗48周后停用干扰素12周为一个阶段，在每一阶段末晋级为优势人群的患者中延长治疗价值更大。

4.4 定目标不定疗程治疗策略的意义

新的抗病毒策略：满足临床个体化实际需求

新的治疗目标：追求HBsAg清除

新的治疗人群：使优势人群疗效最大化