Autophagy：广州医科大学刘浩等团队研究发现靶向NSD2可能是TNBC患者的有前途的治疗策略

乳腺癌是全球范围内最常见的女性癌症类型，并且是女性癌症相关死亡的主要原因。三阴性乳腺癌（TNBC）的特征是缺乏雌激素受体（ESR）和孕激素受体（PGR）的表达，并且没有erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2/HER2）的过度表达或基因扩增。TNBC占所有乳腺癌病例的15–20%，是一种生物学上侵袭性强的肿瘤，具有较高的远处转移发生率和较差的预后。大约46%的TNBC患者在诊断后的第三年会出现远处转移。在当前治疗下，转移后的中位生存时间仅为13.3个月。然而，针对特定分子靶点的治疗很少能在临床上显著提高转移性TNBC患者的生存率。因此，了解TNBC转移的确切机制至关重要，且有效的治疗方法正在涌现。

自噬是一种高度保守的分解代谢过程，通过形成自噬体来降解未折叠的蛋白质和受损的细胞器，从而维持细胞功能和稳态。多项研究表明，自噬与TNBC的进展密不可分。考虑到其侵袭性，TNBC的自噬水平高于其他乳腺癌亚型。自噬相关蛋白（如MAP1LC3A/LC3A和LC3B）在TNBC中的表达高于其他亚型。此外，最近的研究报道，自噬参与癌症的进展，包括侵袭和转移。自噬通过增强癌症干细胞表型、调节细胞粘附、诱导上皮-间充质转化（EMT）以及为肿瘤细胞侵袭提供能量来促进肿瘤侵袭和转移。因此，阻断自噬被认为是治疗TNBC的一种有前途的方法。

靶向NSD2抑制TNBC自噬、生长和转移（图片源自Autophagy）

越来越多的证据表明，表观遗传修饰（包括组蛋白修饰、DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNA表达）的失调与各种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。最近的证据揭示了组蛋白修饰在从肿瘤起始到TNBC远处转移过程中的潜在影响。参与TNBC进展的一个重要组蛋白修饰是组蛋白甲基化，它由组蛋白甲基转移酶（HMTs）和组蛋白去甲基化酶（HDMs）调节，这些酶分别在组蛋白H3和H4的赖氨酸和精氨酸残基上添加或去除甲基基团。异常的组蛋白甲基化和去甲基化在TNBC进展中发挥着多种作用，并导致TNBC患者的生存率降低。

NSD2（核受体结合SET结构域蛋白2）/WHSC1/MMSET是一种含有SET结构域的组蛋白甲基转移酶，可催化组蛋白H3的第36位赖氨酸的双甲基化（H3K36me2）。H3K36me2的广泛分布与一系列基因的活跃转录相关。NSD2的功能对于早期哺乳动物发育至关重要。近年来，发现NSD2在多发性骨髓瘤、结肠癌、前列腺癌和肺癌中过度表达。越来越多的证据表明NSD2与多种实体肿瘤的发病机理有关。例如，NSD2通过甲基化和激活结肠癌中的STAT3蛋白来促进肿瘤血管生成。Li N等人报道，NSD2通过靶向前列腺癌中的MTORC2信号传导来增强癌症转移。然而，NSD2在TNBC进展中的生物学功能和潜在机制仍不清楚。

在本文中，作者证明了NSD2在TNBC细胞和组织中的表达显著上调。NSD2介导的H3K36me2激活ULK1转录，从而驱动自噬以加速体内外TNBC的进展。药理学抑制NSD2显著抑制TNBC中的自噬、生长和转移。作者的研究结果表明，靶向NSD2可能是TNBC患者的有前途的治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2479995