STTT：大连医科大学彭飞/刘强/徐岭植发现心理压力诱导肿瘤发生的潜在新机理

心理压力会导致肠道微生物群失调和癌症进展，但肠道微生物群如何决定心理压力诱导的肿瘤发展仍不清楚。

2025年3月5日，大连医科大学彭飞、刘强、徐岭植共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Gut dysbiosis conveys psychological stress to activate LRP5/β-catenin pathway promoting cancer stemness”的研究论文。研究表明心理压力会促进乳腺肿瘤的生长和癌症干性，这一结果取决于无菌和抗生素处理小鼠的肠道微生物群。

宏基因组学和代谢组学分析表明，心理压力显着改变了肠道微生物群的组成和丰度，尤其是嗜黏蛋白阿克曼菌，并降低了短链脂肪酸丁酸盐。在小鼠自发性肿瘤模型或原位肿瘤模型中，补充活性嗜黏蛋白阿克曼菌、丁酸盐或产生丁酸盐的高纤维饮食显着逆转了心理压力的致癌特性和焦虑样行为。机制上，RNA测序分析筛选出丁酸盐降低LRP5表达以阻断Wnt/β-catenin信号通路的激活，从而抑制乳腺癌发生。此外，丁酸盐作为HDAC抑制剂提高了组蛋白H3K9乙酰化水平以转录激活ZFP36，从而通过结合LRP5转录本中富含腺嘌呤尿苷（AU）的元件进一步加速LRP5 mRNA衰变。临床上，嗜黏蛋白阿克曼菌和血清丁酸盐与乳腺癌患者肿瘤LRP5/β-catenin表达、预后不良和情绪消极呈负相关。总而言之，研究结果揭示了心理压力触发癌症干性的微生物群依赖机制，并为遭受心理压力的癌症患者提供了临床生物标志物和潜在的治疗途径。

心理压力引起的焦虑或抑郁样状态是一种越来越公认的症状，它与癌症患者的风险升高和预后不良呈正相关。越来越多的研究表明，心理压力会刺激中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）的活动，从而触发压力相关激素的失调，从而导致癌症恶性进展。最近的研究表明，慢性精神压力会提高血清和肿瘤肾上腺素水平，以激活乳酸脱氢酶A（LDHA）介导的糖酵解，由此产生的富含乳酸的酸性微环境增强了乳腺癌的发生。越来越多的研究总结出，癌症干细胞样细胞（CSCs）与肿瘤侵袭性相关，是肿瘤发生、癌症转移、耐药和肿瘤复发的驱动力。因此，心理压力诱导癌症干样特征的系统调控机制值得进一步研究。

肠道微生物菌群失调已成为癌症的一个共识标志，这归因于它对一系列肿瘤相关表型的多方面影响，这些都是组织恶性转化的基础。一项临床研究表明，与肠道微生物组不同的共生体会影响癌症预后，并影响癌症治疗的许多副作用。此外，肠道微生物已被证明可以调节癌症干细胞样特征。尽管新兴研究证实肠道微生物群衍生的次生代谢物调节一系列CSC特性，但肠道细菌调节癌症干性的分子机制知之甚少。越来越多的证据表明，慢性精神压力与肠道生理功能和粘膜完整性的破坏呈正相关，从而促进肠道细菌失调。因此，介导心理应激诱导的肿瘤发展和癌症干性的特殊细菌种类的鉴定和表征将为乳腺癌患者提供新颖和靶向的治疗策略。

低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）是低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）家族的关键成员，与跨膜受体的Frizzled家族协同作用，启动β-catenin依赖性Wnt信号通路。Wnt信号通路的过度激活已成为一个关键因素，在促进和维持广谱恶性肿瘤的癌症干性中起关键作用。最近有报道称LRP5可促进各种癌症类型的癌症干样特征和耐药性的发展。此外，据报道，益生菌微生物群的补充有助于增强LRP5介导的Wnt信号通路，以促进新生大鼠模型中肠上皮细胞的分化和增殖，这意味着LRP5在调节微生物群依赖性生理过程中具有基本和关键的作用。然而，LRP5在介导肠道微生物群调节的癌症干细胞样特性中的特异性分子机制仍然难以捉摸。

目前研究结果表明，心理压力引起的肿瘤生长和癌症干性是由无菌和抗生素处理小鼠的肠道微生物群介导的。使用宏基因组学和代谢组学分析，研究进一步确定了在承受心理压力的小鼠肠道微生物中嗜黏蛋白阿克曼菌和相关代谢物丁酸盐的显着减少。此外，嗜黏蛋白阿克曼菌的施用、丁酸盐的提供以及生产高纤维饮食的丁酸盐的实施，显着逆转了应激触发的肿瘤生长和癌症干性的获得。此外，研究发现丁酸盐作为一种HDAC抑制剂，可提高富含AU元件结合蛋白ZFP36的组蛋白H3K9乙酰化，从而促进其转录活性。增加ZFP36进一步与LRP5转录本3'-非翻译区富含AU的元件结合，以加速LRP5的mRNA衰变，从而抑制Wnt/β-catenin信号传导介导的癌症干细胞样性状增强的激活。在临床上，嗜粘蛋白粪单胞菌和血清丁酸盐与乳腺癌患者的肿瘤LRP5/β-catenin表达和负面情绪呈负相关，从而获得更好的癌症预后。因此，研究揭示了肠道微生物群在心理压力触发癌症进展和癌症干细胞维持能力方面的需求，嗜黏蛋白阿克曼菌和丁酸盐不仅可以作为抗肿瘤生物标志物，还可以为患有负面情绪障碍的乳腺癌患者提供令人兴奋的潜在治疗策略。

图1 工作模型（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02159-1