【Pulm Circ】支气管肺发育不良肺动脉高压的诊治现状（德国经验）

早产儿中最常见的疾病是新生儿慢性肺病（CLD），在国际上被称为支气管肺发育不良（BPD）。这种疾病发生在早产儿中，是由于影响不成熟肺的风险因素，如生长受限、产前和产后感染，以及生命挽救手段，如有侵入性或非侵入性通气和氧气补充，而导致的。随后发生的气体交换区的畸形和功能失调导致肺功能的长期受损，并增加发展与显著的发病率和死亡率相关的肺动脉高压（PH）的风险。在产后，血流动力学转变期间未能降低肺血管阻力（PVR）与呼吸窘迫综合症的表现相互交织，表现为持续性新生儿肺动脉高压（PPHN），通过卵圆孔、动脉导管和肺内分流产生右至左分流，进一步使临床表现复杂化。

在早产儿中，当功能和结构上不成熟的血管床受到上述产前和产后危险的影响时，肺血管疾病（PVD）会进一步发展，并且表现为中度和重度BPD的大多数婴儿的特征。随着PVD的进展，显著的血管重塑导致中度或重度BPD的四分之一婴儿发展为前毛细血管PH（Nice分类第3组）。

尽管早产婴儿中病理性肺血流的即时和长期后果显著，但目前对于早产婴儿在早期产后（PPHN）或之后发生的PH的诊断、监测和治疗策略仍然有限。这些限制源于缺乏标准化和敏感的诊断工具，并受到从早期产后PH（这里称为PPHN）到PVD再到完全建立的BPD相关PH的未定义过渡的影响。

截至目前，诊断过程主要由临床评估主导，面对广泛的主要是非特异性的临床症状和超声心动图的使用。婴儿表现出气体交换受损的迹象，例如低氧血症，尽管肺通气优化，但这些迹象通常持续存在，与动脉低血压、休克和多器官功能衰竭的风险相伴。BPD相关PH的临床表现，无论是边缘或已建立，都可能包括运动耐受力降低，并且在呼吸道感染时症状加剧，但临床症状在血管、肺泡和气道病理之间仅能较差地区分，而PVD进展为完全建立的PH通常未被察觉。

由于缺乏监测和治疗标准导致专家意见和基于个案的决策，这在围产期中心之间可能存在差异，本研究通过一项研究（德国支气管肺发育不良并发肺动脉高压的PUlmonary Hypertension as a Complication of Bronchopulmonary Dysplasia in Germany (PUsH BPD)），从2018年6月至2020年10月，评估了目前对于早产婴儿中PPHN或有建立BPD相关PH风险的婴儿的治疗和监测策略的临床实践。这些结果旨在明确未来临床指南及其内容的需求，为培训项目和临床试验的设计提供信息。

研究参与者：

该研究的43名参与者包括来自不同经验水平的医生。其中，33%为女性，63%为男性。年龄分布广泛，9%在30至39岁，47%在40至49岁，42%为50岁及以上。44%的参与者工作经验在11至20年之间，而44%的工作经验超过20年。91%的参与者接受过新生儿专业培训，49%专业化于儿科重症监护，26%接受过儿科心脏病学专业培训。70%的人在大学医院工作，93%的人在新生儿中级护理或新生儿重症监护单位工作。在围产期中心方面，42%报告每年治疗100名以下32周孕龄的早产婴儿，81%的参与者报告每年在10-20个NICU床位提供住院护理。该研究的支持信息还展示了德国各地参与围产期中心的分布。

研究结果：

早产儿早产后PH的诊断和治疗策略主要依据临床表现和超声心动图结果。93%的参与者表示根据早产儿出现低饱和度或肺动脉高压危机的临床症状进行治疗决策，而95%的参与者则依赖超声心动图发现。在超声心动图诊断早产儿PPHN时，考虑的标准包括右室尺寸（74%），三尖瓣反流不全（81%），三尖瓣反流速度（79%），右-左分流（心房）（77%），右-左分流（经持续动脉导管）（84%）和右心房的定性评估（61%）。40%的参与者使用M型模式或其他方法对右室进行定量测量，并将此测量纳入诊断过程。51%的参与者使用超声心动图测量的肺动脉加速时间，而37%的参与者使用三尖瓣环平面舒张期位移（TAPSE）来诊断PH。总体而言，该研究揭示了在早产儿早产后PH的诊断过程中临床和超声心动图在临床实践中的重要性。

图1.显示了在诊断早产儿早期产后持续性肺动脉高压（PPHN）时考虑的超声心动图参数。

早产儿中早产后肺动脉高压（PPHN）和支气管肺发育不良（BPD）相关肺动脉高压（PH）的诊断和治疗策略。在对PPHN的处理中，56%的参与者不使用心导管检查，而在有创通气的早产儿中，84%的参与者首选吸入一氧化氮（iNO）治疗，结合其他肺血管扩张剂。对于存在BPD相关PH风险或已确诊的早产儿，治疗会在多个因素触发下启动，包括机械通气脱机时间延长、超声心动图检测到右心负荷迹象、病理性氧释放试验异常等。此外，51%的参与者在使用非iNO肺血管扩张剂进行治疗前，将早产儿纳入儿科心脏病学会诊。

对于生物标志物的监测，40%的参与者在住院护理期间使用N末端前B型利钠肽（NT-proBNP）来评估存在BPD相关PH风险或已确诊的早产儿。然而，整体而言，这一领域存在标准化和敏感性诊断工具的不足，导致治疗决策多基于专家意见，缺乏一致性。

图2. 早产儿发育中（有风险）或确诊患有支气管肺发育不良（BPD）相关肺动脉高压（PH）的诊断和治疗。

BPD相关PH风险或已确诊为BPD相关PH的婴儿的治疗策略。98%的参与者表示除了建议全身类固醇外，还会为患儿开具利尿剂的处方，而67%的人报告还会开具吸入类固醇的处方。然而，超过半数的参与者（54%）不使用维生素A治疗。这突显了存在BPD相关PH风险或已确诊的婴儿的治疗方案存在一定的差异。

在医院中未确立PH的BPD早产患者的氧饱和度水平和出院后的护理。在医院中，针对未确立PH的BPD早产患者，存在不同的氧饱和度目标，而在出院后，对于存在BPD相关PH风险或已确诊的早产儿，氧饱和度目标也有所不同。此外，对于成功使用肺血管扩张剂治疗的患者，61%的医生表示在这些病例中标准情况下继续使用扩张剂治疗，而21%的参与者报告在出院前终止这些患者的肺血管扩张剂治疗。对于出院后的护理，参与者报告了不同的氧饱和度目标，其中包括>95%、>92%和>90%。这表明对于这一患者群体的氧疗管理存在一定的差异。

图3. 早产儿（住院和门诊）合并或不合并相关肺动脉高压（PH）的支气管肺发育不良（BPD）患儿的氧饱和度目标。

家庭监测的启动主要受氧气补充的需求影响，占84%。对于早产儿患有BPD，70%的医生在结合家族中存在猝死婴儿综合症（SIDS）的情况下，选择启动家庭监测。此外，有58%的医生在早产儿患有BPD的同时出现呼吸暂停-心动过缓综合症时采用家庭监测。总体而言，81%的参与者使用家庭监测来监测氧饱和度，77%监测心率，51%监测呼吸率。对于BPD和已确诊PH的早产儿，家庭氧疗的标准存在差异，包括个案决定、所有病例、出院时接受扩张剂治疗的患者以及根本不提供家庭氧疗。研究还涉及了呼吸道合胞病毒（RSV）的免疫接种和机构化的随访方面的实践。

研究结论：

本研究探讨了早产儿中病理性肺血流的重要性以及由此产生的即时和长期后果。然而，由于缺乏标准化和敏感的诊断工具，对早期产后高血压（PPHN）和存在支气管肺发育不良相关PH的婴儿的诊断、治疗和监测策略受到限制。缺乏监测和治疗标准导致基于专家意见的个案决策在不同围产中心之间存在差异。

研究（PUsH BPD）通过在截至2020年10月的两年半内，涵盖德国三分之二以上每年有超过70名极低出生体重婴儿的围产中心（包括心脏科和门诊部）进行的调查，成功评估了早产儿PPHN或存在BPD相关PH的婴儿的当前临床实践，从而指明了需要由临床指南、培训计划和未来临床试验解决的问题。

参考文献：

Häfner F, Johansson C, Schwarzkopf L, Förster K, Kraus Y, Flemmer AW, Hansmann G, Sallmon H, Felderhoff-Müser U, Witt S, Schwettmann L, Hilgendorff A. Current diagnosis and treatment practice for pulmonary hypertension in bronchopulmonary dysplasia-A survey study in Germany (PUsH BPD). Pulm Circ. 2023 Dec 21;13(4):e12320. doi: 10.1002/pul2.12320. PMID: 38144949; PMCID: PMC10739109.