Science：中南大学雷光华等揭示靶向肠-关节轴，有望治疗骨关节炎

尽管之前的研究已经证明了肠道微生物群衍生的代谢物在系统性免疫和代谢疾病中的功能作用，但很少有研究探讨这些代谢物在具有局部效应的情况下(如关节疾病)的可能作用。

2025年4月4日，中南大学雷光华、曾超、魏捷、中国科学院上海药物研究所谢岑共同通讯在Science在线发表题为“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”的研究论文，该研究表明通过GLP-1介导的肠-关节轴靶向肠道FXR信号治疗骨关节炎。

在两个独立的队列中，研究人员确定了骨关节炎中微生物胆汁酸代谢的改变与葡萄糖脱氧胆酸(GUDCA)的减少。抑制法尼类X受体(FXR)——GUDCA的受体—通过小鼠肠道分泌的胰高血糖素样肽1 (GLP-1)减轻骨关节炎。GLP-1受体阻断减弱了这些效应，而GLP-1受体激活减轻了骨关节炎。骨关节炎患者表现出较低的Clostridium bolteae相对丰度，这促进了GUDCA的前体熊去氧胆酸(UDCA)的形成。用Clostridium bolteae和FDA批准的UDCA治疗通过小鼠的肠道FXR-关节GLP-1轴减轻了骨关节炎。UDCA的使用与人类骨关节炎相关关节置换的低风险相关。这些发现表明，协调肠道微生物群GUDCA肠道FXR-GLP-1-联合途径为骨关节炎治疗提供了一种潜在的策略。

骨关节炎(OA)是一种常见的局部关节疾病，通常被称为“磨损性”关节炎，是一种常见的复杂疾病，具有多种风险因素，包括机械过载。OA是活动受限、残疾和慢性疼痛的主要原因，影响着全球超过5 . 95亿人。然而，目前还没有针对骨关节炎的疾病调节药物。最近的研究已经确定了OA的肠道微生物菌群失调，并将几种肠道来源的微生物代谢物与该疾病联系起来。然而，这些发现是相互关联的，功能性肠-关节轴的存在从未被证实。确定这样一个轴和它的介质将提供对OA发病机理的深入了解，并将促进治疗方法的发展。

胆汁酸(BAs)是一类重要而丰富的微生物代谢产物，通过受体(如法尼类X受体(FXR)和武田G蛋白偶联受体5 (TGR5))发挥信号分子的作用。这些受体影响肠道以外的多个器官，并在改善代谢功能障碍方面发挥关键作用。鉴于BA受体是FDA批准的配体的有前途的药物靶点，理解BA代谢和信号传导的重要性及其与OA的潜在相关性可能提供更好的转化机会。

机理模式图（图源自Science）

在包含两个独立队列共1868名个体的靶向代谢组学研究中，研究人员发现OA中微生物BA代谢的改变与糖尿脱氧胆酸(GUDCA)减少有关。通过补充GUDCA或敲除肠道特异性Fxr来抑制肠道FXR信号传导，通过增强肠道L细胞分泌的胰高血糖素样肽1 (GLP-1)来改善OA。981个个体的宏基因组学和小鼠的功能分析显示，Clostridium bolteae参与了熊去氧胆酸(UDCA)的产生，熊去氧胆酸是GUDCA的前体，可减轻OA。美国FDA批准的FXR拮抗剂UDCA通过小鼠肠道FXR-GLP-1-关节轴降低OA。此外，在一项5972人的队列研究中，UDCA的使用与OA相关关节置换的临床相关终点风险较低相关。该发现揭示了肠道微生物群和OA之间的联系，并表明靶向肠道微生物群和下游BA-FXR-GLP-1信号通路在OA治疗中可能是有希望的。

该研究首次系统揭示了“肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”在骨关节炎（OA）中发挥重要作用，而已上市药物熊去氧胆酸可通过抑制肠道FXR治疗OA，系统提出了OA“肠-关节轴”发病机制新学说，突破了OA是一种局部因素所致疾病的传统认知，开辟了临床转化新方向。

参考信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548