Biomaterials：中南大学胡硕/周文虎合作制备放射性同位素-核苷酸配位聚合物热敏水凝胶用于骨关节炎治疗

骨关节炎（OA）是一种普遍且使人衰弱的疾病，其特征是软骨破坏和炎症。传统的OA药物治疗受到疗效短、全身副作用的限制。放射性滑膜造影（RSO）包括关节内注射放射性药物，已显示出OA治疗的潜力，但受到放射性同位素毒性和快速清除的阻碍。

2025年1月10日，中南大学胡硕、周文虎共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“A ¹⁷⁷Lu-nucleotide coordination polymer-incorporated thermosensitive hydrogel with anti-inflammatory and chondroprotective capabilities for osteoarthritis treatment”的研究论文。该研究提出利用金属有机配位聚合物（MCP）作为放射性¹⁷⁷Lu载体，以一磷酸腺苷（AMP）为配体，并将MCP掺入壳聚糖/β-甘油磷酸盐热敏水凝胶（¹⁷⁷Lu/AMP@CG），增强¹⁷⁷Lu在关节腔中的保留。

单剂量关节内注射¹⁷⁷Lu/AMP@CG，能够持续治疗OA且不会产生不良反应。基于¹⁷⁷Lu的RSO与基于壳聚糖的水凝胶的药理学特性相结合，产生了优异的抗炎、软骨修复和保护效果。总之，该研究强调了¹⁷⁷Lu/AMP@CG水凝胶的局部保留能力，以及抗炎和软骨保护策略对OA治疗的潜力。

骨关节炎（OA）是一种慢性疾病，其特征是关节软骨进行性变性、滑膜炎症和骨赘发展。OA在中老年人群中越来越普遍，发病率随着时间的推移不断上升。临床上，OA的特征是关节肿胀、疼痛和活动能力下降，致疾率高达53%。尽管OA是多因素诱发的，但尚不完全清楚其确切的发病机制，涉及由退行性变化和炎症过程引起的软骨稳态破坏。目前OA的药物治疗目标为减轻炎症、缓解疼痛和促进软骨恢复，但传统药物受到与长期使用非甾体抗炎药和糖皮质激素相关的潜在心血管并发症和胃肠道副作用的限制。关节内给药旨在增加局部药物浓度，同时最大限度地减少全身副作用。壳聚糖、葡萄糖胺和透明质酸等已被用于关节内注射，以增强关节润滑和软骨修复。然而，通过关节内途径给药的药物可以通过关节静脉和淋巴管清除，因此需要反复注射。此外，OA中关节软骨退化和滑膜炎症的综合影响往往使单一疗法不足以解决OA病理的全部问题。因此，开发更安全、更有效的OA治疗策略仍是临床研究的重点。

近年来，核医学技术的研究揭示了放射性同位素在减轻滑膜炎症方面的功效，从而推动了放射性滑膜疗法（RSO）在关节炎治疗中的应用。RSO需要在关节内施用放射性同位素，该同位素发射β射线，抑制滑膜细胞增殖，从而减少软骨和骨骼损伤。该技术已显示出相当明显的治疗效果，过程简单且实用。患者通常可以在治疗后3天内恢复日常活动，并在一个月内临床症状明显改善，总体有效率超过70%。RSO常用的放射性同位素包括90Y、186Re、169Er、32P和177Lu，其发射的β射线具有足够的穿透深度和适当的半衰期。临床通常使用硫胶体、磷酸铬和氢氧化铁等材料作为RSO治疗中放射性同位素的载体。

 ¹⁷⁷Lu/AMP@CG水凝胶的构建及其在OA治疗中的应用示意图（摘自Biomaterials ）

然而，RSO的临床应用仍面临重大挑战。首先，常用载体的固有毒性给其应用带来阻碍，放射性同位素的潜在泄漏会带来肝肾损伤以及骨髓抑制的风险。此外，从关节腔中快速清除这些载体需要更高剂量的放射性同位素，可能会损伤软骨等正常的关节组织。传统的RSO治疗只关注预防进一步的软骨损伤，而没有解决现有的损伤修复问题，促使相关学者探索递送放射性同位素的新型药物系统。有学者开发了一种负载¹⁷⁷Lu的脂质体系统，表现出优异的同位素稳定性和保留能力。然而，传统的有机纳米载体通常难以封装无机金属离子，并且容易泄漏因此，迫切需要设计更有效的递送载体，以提高同位素的载药能力，延长其在关节腔内的保留，并与RSO联合治疗OA。

金属有机配位聚合物（MCP）是由金属离子和有机配体通过配位键自组装形成的复合材料，表现出优异的生物相容性。MCP中金属离子的固有特性在递送放射性金属同位素方面具有显著优势。该研究利用核苷酸作为有机配体，探索了MCPs作为Lu³⁺载体的潜力。在各种核苷酸中，腺苷一磷酸（AMP）表现出对Lu³⁺的显著亲和力，并迅速自组装成纳米颗粒。有趣的是，这些纳米颗粒随后转化为纳米凝胶结构，增强了金属同位素在关节内的局部保留。分子动力学模拟阐明了AMP和Lu³⁺之间的潜在结合机制，揭示了控制凝胶转变的原理。

基于此，作者设计了¹⁷⁷Lu标记的MCP（¹⁷⁷Lu/AMP），并将其分散在壳聚糖/β-甘油磷酸（CG）基热敏水凝胶中（¹⁷⁷Lu/AMP@CG）。关节内注射后，¹⁷⁷Lu/AMP@CG迅速发生溶胶-凝胶转变。AMP/Lu³⁺和CG基质的组合凝胶转变特性显著增加了¹⁷⁷Lu在关节腔内的保留，在注射后16天保持86%的放射性，且在正常器官中未检测到辐射。因此，单剂量给药为OA提供了长期治疗，且不会引起不良反应。值得注意的是，177Lu基RSO具有CG水凝胶的药理学特性，可产生协同抗炎和保护作用，从而改善软骨修复并有效治疗OA。有机配体和凝胶基质的生物相容性，以及关节内注射177Lu/AMP@CG后出色的治疗效果，表明其在OA治疗方面潜力巨大。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225000171?via%3Dihub