肝癌治疗新曙光：赵海涛教授揭秘围术期免疫“秘术”，ADC药物引爆抗癌奇迹时刻

赵海涛教授：在肝癌围手术期的治疗范畴内，鉴于我们团队长期专注于晚期且传统上认为不可手术的患者群体，自2019年起，我们率先探索了以免疫治疗为基础的转化治疗方案，并已取得一定进展。这些成果我们已在全国多个医疗中心进行了分享与交流。

当前，围绕肝癌围手术期的治疗策略，以免疫治疗为核心，特别是我们提出的免疫治疗3.0理念——即靶向疗法与免疫治疗的联合应用，配合局部治疗手段，已展现出更高的转化成功率。这一方案不仅显著提升了肿瘤缩小率，而且当与局部治疗（如介入治疗、氦刀治疗及放射治疗等）联合应用时，其效果更是成倍增长。

众多国内医疗中心现已纷纷效仿我们的实践，尝试采用此类综合治疗策略。与传统的单一疗法相比，如中晚期肝癌患者的单纯靶免治疗或单纯TACE治疗，联合治疗方案展现出了更为优越的疗效。近期，数篇大型多中心研究文章的发表，进一步验证了我们当初的设想：对于不可手术的肝癌患者而言，靶免联合局部治疗能够取得更佳疗效及更高的转化率。

这些年我们团队一直致力于推动并验证这一治疗策略的有效性与可行性，以期为不可手术的肝癌患者带来新的希望与治疗选择。

赵海涛教授：当前，围手术期治疗领域仍面临诸多挑战。具体而言，围手术期治疗涵盖新辅助治疗、转化治疗以及高危病人的术后辅助治疗三大关键方面，且均以免疫治疗为基础。然而，在实际操作中，尽管靶免联合局部治疗的应用已相当广泛，但尚未在全国范围内形成统一共识。尽管已有多项共识出台，且该疗法在实际操作中应用广泛，尽管数据量尚显不足，但全国多数医疗中心均在积极尝试并积累各自的数据，且初步结果均颇为乐观。未来，围绕免疫为基础的围手术期治疗探索将日益增多。

然而，在此过程中，一些问题逐渐浮现。以新辅助治疗为例，过去因治疗有效人群比例较低，我们并未广泛采用新辅助治疗。当前，单纯靶免治疗的ORR约在20%至30%之间，DCR则在70%至80%之间，部分研究甚至高达90%。然而，这些数值尚不足以支撑新辅助治疗的应用，因为新辅助治疗的关键在于PD率。若PD率过高，可能导致大量患者因治疗无效而错失手术机会。

目前，关于新辅助治疗的大数据研究尚不多见，多中心研究亦较为匮乏，仍处于各家IIT研究阶段。至于术后辅助治疗，IMbrave050研究的阴性结果为我们敲响了警钟。尽管晚期一线治疗数据表现优异，但在新辅助治疗及术后辅助治疗中却未能取得阳性结果。这提醒我们，治疗方案的类推并非易事，晚期有效的治疗方案在患者无瘤负荷时的效果难以预测。

此外，用药时间亦成问题。晚期患者如果药物有效则持续用药，无效则停药、换药，但免疫治疗的停药时机却鲜有研究。研究中免疫治疗用药一年，但实际生活中，晚期患者只要治疗有效，往往会持续用药数年。因此，有研究表明免疫治疗突然停药后，患者第二年复发率可能升高，很少会出现突然停药的情况。这提示我们，免疫治疗的用药周期、停药时机及是否需延迟停药等问题均需进一步探讨。

在晚期转化治疗中，我们观察到一个现象：患者接受靶免联合局部治疗后有效，进而接受手术。术后，因患者是通过系统治疗获得手术机会，故多数患者不敢停药。若将转化治疗视为新辅助治疗的一部分，即挑选治疗有效人群，术后继续用药数年，患者的复发时间将大幅延迟。实际上，转化治疗患者的晚期程度往往高于初始可手术患者，但若持续规律用药，其3年、4年无复发率亦相当可观。这提示我们，新辅助治疗的意义在于可能通过术前筛选有效免疫治疗，进而延续至术后辅助治疗，成为更佳的治疗方案。这是我们基于现有观察的推测。

赵海涛教授：针对晚期不可手术的患者群体，我们目前主要基于小数据进行研究，尚未开展大规模数据分析。在治疗过程中，我们发现，即使某些患者在某一时间点未能达到根治效果，但当其病灶出现耐药时，通过手术切除耐药病灶，并辅以系统和免疫治疗，仍有一部分患者能够从中获益，特别是手术可能有助于去除原发耐药病灶。因此，在未来晚期转化治疗的探索中，我们计划采取两种策略：

第一种，对于部分晚期患者，通过全身治疗消除所有转移病灶，随后进行根治性手术。这一策略旨在通过综合治疗手段，提高患者的手术成功率和根治效果。

第二种，对于另一部分晚期患者，即使经过治疗未能达到根治手术标准，去除耐药的原发病灶后，由于免疫治疗具有拖尾效应和较长的持效时间，我们仍可考虑进行减瘤或姑息手术，从而有助于延长患者的生存期和提高生活质量。我们团队特别关注这类患者，因为尽管当前靶免联合局部治疗的有效率已达到60%～70%，但真正能够转化为手术并达到根治的患者依然占比较小。对于治疗有效但未达根治标准的患者，我们期待探索更多可行的处理方案。

此外，我们还关注那些治疗效果不佳的患者群体。对于这类患者，我们计划探索更多局部治疗方案加入到整体治疗中，如钇90、质子刀、中子刀等新型放疗手段。这些局部治疗不仅能够直接损毁肿瘤组织，还能增强免疫系统的识别能力，从而可能提高治疗效果。已有成功案例表明，放疗增敏能够帮助部分患者获得手术机会。

在整体治疗策略上，我们注意到靶免联合局部治疗的整体有效率约为50%，这意味着还有一半的患者需要探索其他治疗方案。未来，我们期待新的生物制剂、细胞治疗等新型治疗手段能够加入整体治疗体系。特别是细胞治疗，它可能通过外源性补充特殊淋巴细胞来增强免疫治疗效果，为耐药患者提供新的治疗契机。虽然这些新型治疗手段的研发和验证可能需要更长的实验周期，但我们对其前景充满信心，并期待它们能够为晚期患者带来更多的治疗选择和希望。同时，我们也期待更多新药和新型疗法的出现，共同推动肿瘤治疗领域的发展。

赵海涛教授：ADC药物在医学界普遍被看好。这类药物实质上是一种基于特定靶点的增敏治疗策略。目前，我们所使用的ADC药物大多针对如HER2、BRCA等传统靶点。当传统靶向药物对肿瘤细胞的杀伤力和损毁程度不足时，ADC药物通过在其后端连接一个细胞毒药物，实现精准定位后，在靶细胞周围构建一个化疗或生长抑制的微环境。诸如DS-8201等ADC药物，无疑预示着广阔的前景。它们仿佛配备了精确指导与云爆弹的武器系统，能够在锁定目标后，对该区域进行全面摧毁。

因此，我认为这类药物极具发展潜力，并且是目前我们能够迅速研发并应用于临床的有效手段之一。当前的一个明显趋势是，我们正尝试将过去所有的靶点都转化为ADC形式，类似于结合化疗与原有靶点，以实现1+1＞2或至少＞1的治疗效果，这无疑是一个充满希望的未来方向。

然而，肿瘤的生物复杂性不容忽视。无论其发生何种突变，都仅占据肿瘤组织的一部分。例如，HER2阳性的肿瘤中，阳性程度可能有所不同，从两个加号到三个加号不等，且HER2阳性细胞在肿瘤中的占比也并非100%。

因此，这类靶向药物面临的一个主要挑战是，它们仅能针对具有特定靶点的肿瘤细胞。在一个由多种类型肿瘤细胞构成的群体中，ADC药物能够杀灭其周围的、且能够接触到的靶细胞，但其是否能完全清除所有肿瘤细胞，仍是一个重大问题。尽管ADC药物在杀伤肿瘤方面展现出显著潜力，但要达到根治效果，仍需与其他治疗手段联合应用。