论著|首发抑郁患者转相情况及其影响因素分析：基于7年随访

摘 要

目的  了解首发抑郁患者7年间转相情况，探讨转相与未转相患者疾病纵向特点和功能结局，进一步分析影响转相的因素。

方法  纳入汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）≥18分、年龄18~60岁、重性抑郁障碍单次发作的患者346例，自然观察随访7年，收集首发时人口学信息、疾病特征，以及随访中是否发生转相、治疗情况等资料，7年末随访时采用药物副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）、药物依从性评定量表（medication adherence rating scale，MARS）、整体功能评定量表（global assessment function，GAF）分别评估调查时患者存在的药物不良反应、对药物治疗的依从情况和整体功能水平等。根据7年间是否发生转相，患者分为转相组（7年间出现躁狂或轻躁狂发作者）、未转相组（7年间未出现躁狂或轻躁狂发作者）。

结果  共138例患者完成7年随访，转相组54例（39.1%）、未转相组84例（60.9%）。首发时，转相组发病年龄早于未转相组[（27.63±9.63）岁 vs. （41.20±11.92）岁]，婚姻状况与未转相组存在差异（未婚40.7% vs. 7.1%，初婚53.7% vs. 85.7%，再婚3.7% vs. 2.4%，分居/离异0.0% vs. 2.4%，丧偶1.9% vs. 2.4%），有诱因起病者比例低于未转相组（29.6% vs. 48.8%），治疗延迟（duration of untreated psychosis，DUP）时间短于未转相组[60（15，90）d vs. 90（30，180）d]，急性期处方方式单用抗抑郁药者低于未转相组（61.1% vs. 81.0%）、抗抑郁药联合心境稳定剂者高于未转相组（31.5% vs. 16.7%），差异有统计学意义（P<0.05）。7年间，转相组总发作次数高于未转相组（4.33±1.21 vs. 2.70±1.25，P<0.05）。7年后，转相组GAF总分低于未转相组（66.57±8.22 vs. 69.21±7.20，P<0.05）。二分类多因素logistic回归分析显示，发病年龄（OR=1.109，95%CI：1.058~1.161，P<0.001）、DUP时间（d）（OR=1.005，95%CI：1.001~1.009，P=0.017）与首发抑郁患者7年间发生转相相关联。

结论  本组首发抑郁患者7年间转相率为39.1%，转相者较未转相者，发病年龄更早、首发时多无诱因起病、DUP时间相对短、首次抑郁联合治疗率更高、7年间疾病复发次数更多、7年后整体功能结局更差。

关键词 

首发抑郁；转相；自然观察；随访研究；治疗延迟；影响因素；功能结局

50%以上的双相障碍（bipolar disorder，BD）以抑郁发作起病，经反复多次抑郁发作后才出现首次躁狂或轻躁狂发作，临床医生得到躁狂或轻躁狂发作的证据之前，无法确诊为BD，临床现象的复杂性导致诊断难度加大、确诊延迟^[1]。抑郁障碍与BD在治疗和预防方面截然不同，BD的早期识别和正确干预对于改善患者的转归和预后至关重要。因此，针对BD的早期识别和诊断，学者们开展了大量研究，但现有研究多基于短期随访和回顾性分析，结论不尽相同。基于上述问题和现况，本研究对首发抑郁患者进行为期7年的追踪随访，以期了解首发抑郁障碍患者7年间转相情况及转相与未转相者疾病特点、功能预后，并进一步探讨首发抑郁障碍患者转相的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2013年5月至2016年5月河北省精神卫生中心门诊和住院首次抑郁发作患者。入组标准：①年龄18~60岁；②符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-Ⅳ）重性抑郁障碍单次发作的诊断标准；③汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）≥18分。排除标准：①患严重躯体疾病；②存在痴呆、精神发育迟滞、癫痫、酒药依赖/滥用的患者；③哺乳期或妊娠期妇女。

本研究经过河北省精神卫生中心伦理委员会批准[审批号：冀精伦审（科）202125号]。患者本人或监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断方法 由接受过培训和一致性检验的精神科医师，采用DSM-Ⅳ-TR轴Ⅰ障碍定式临床检查患者版（structured clinical interview for DSM-Ⅳ axis Ⅰ disorders patient edition，SCID-I/P）进行诊断。

1.2.2 首发时资料采集内容 人口学信息：性别、年龄、职业、受教育水平、婚姻状况、体质指数（body mass index，BMI）等。疾病特征：精神疾病家族史、有无诱因起病、是否精力旺盛气质、是否伴精神病性症状、自杀未遂史、HAMD-17评分等。治疗情况：治疗延迟（duration of untreated psychosis，DUP）时间（d）、急性期治疗时间（d）、急性期处方方式、是否接受维持期治疗等。

1.2.3 随访方法和内容 自然观察随访，于第7年末进行随访。通过与患者或知情人的访谈，结合病历资料完成调查问卷，由经过统一培训和一致性检验的量表评估人员完成量表评估^[2]。随访内容：①随访时可变人口学现况信息，包括职业、受教育水平、婚姻、BMI等；②疾病纵向特征，包括总发作次数、复发临床相、转相情况、伴发特征（伴精神病性症状发作、危险行为）、住院次数、维持治疗情况等；③量表评估，第7年末随访时，采用药物副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评估调查时患者存在的药物不良反应，采用药物依从性评定量表（medication adherence rating scale，MARS）评估调查时患者对药物治疗的依从情况，MARS总分≥6分视为依从性好，采用整体功能评定量表（global assessment function，GAF）评估调查时患者的整体功能水平，GAF总分≤70分为整体功能不良^[2]。脱落患者包括退出和失访，退出是指“患者中途退出拒绝接受随访”，失访是指“无法联系到患者或患者死亡无法进行随访”。

1.2.4 分组方法 根据7年间是否发生转相，将完成随访的患者分为转相组（7年间出现躁狂或轻躁狂发作者）和未转相组（7年间未出现躁狂或轻躁狂发作者）。转相的诊断由接受过培训和一致性检验的精神科医师做出，在随访时采用SCID-I/P对患者进行访谈，确定既往或目前是否存在躁狂或轻躁狂发作，如果存在则确定为发生转相的患者。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0进行统计学分析。年龄、BMI、HAMD-17评分、总发作次数、GAF总分等正态分布变量用x±s描述，两组间比较采用独立样本t检验；性别、受教育水平、职业、婚姻状况等分类变量以例数和构成比描述，两组间比较采用χ²检验。因患者7年间总发作次数不同，为了具有可比性，采用不同特征发作次数与总发作次数的比值（构成比）进行分析，用M（Q_L，Q_U）描述，两组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。首发抑郁患者转相的影响因素分析采用二分类非条件logistic回归，以7年间是否发生转相为因变量（赋值：转相组=0，非转相组=1），首发时人口学和疾病资料两组间比较有统计学差异的变量，即年龄、婚姻状况、有诱因起病、DUP时间（d）、急性期处方方式（连续变量以实际值纳入）为自变量，变量筛选采用enter法。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 随访结果

基线入组346例患者，中途退出86例（86/346，24.8%），失访122例（122/346，35.3%），完成7年随访138例，成功随访率39.9%（138/346）。完成7年随访的患者中，男性47例（34.1%），女性91例（65.9%），首发年龄18~59岁，平均（35.89±12.89）岁。发生转相者（7年间出现躁狂或轻躁狂发作者）54例（39.1%），未发生转相者（7年间未出现躁狂或轻躁狂发作者）84例（60.9%）。

2.2 首发时人口学和疾病资料比较 转相组首发年龄早于未转相组（t=-7.023，P<0.001），两组婚姻状况存在差异（χ²=24.415，P<0.001），转相组有诱因起病者低于未转相组（χ²=4.988，P=0.026），DUP时间（d）短于未转相组（Z=-2.979，P=0.003），性别、职业、受教育水平、BMI、精神疾病家族史、精力旺盛气质、伴精神病性症状、自杀未遂者、HAMD-17评分两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

Tab.1   Comparison of demographic and disease data at the time of initial onset between the transition group and the non-transition group表1   转相组与未转相组首发时人口学和疾病资料比较

注：BMI，体质指数；DUP，治疗延迟。1）与未转相组比较，经独立样本t检验，P<0.05；2）与未转相组比较，经χ²检验，P<0.05；3）与未转相组比较，经Kruskal-Wallis H检验，P<0.05。

急性期处方方式单用抗抑郁药者转相组低于未转相组（χ²=6.594，P=0.010）。根据抗抑郁药选择（≥1种）由高到低排序：转相组为艾司西酞普兰12例、舍曲林7例、文拉法辛5例、帕罗西汀4例、度洛西汀3例、米氮平2例、舒肝解郁胶囊2例、氟西汀1例；未转相组为艾司西酞普兰20例、舍曲林13例、帕罗西汀11例、文拉法辛10例、米氮平9例、氟哌噻吨美利曲辛5例、度洛西汀4例、西酞普兰2例、氟伏沙明2例、舒肝解郁胶囊1例。抗抑郁药联合心境稳定剂者转相组高于未转相组（χ²=4.142，P=0.042）。根据心境稳定剂选择（≥1种）由高到低排序：转相组为喹硫平10例、丙戊酸盐4例、碳酸锂3例、奥氮平3例；未转相组为喹硫平5例、丙戊酸盐4例、碳酸锂3例、阿立哌唑2例。急性期治疗时间、急性期单用心境稳定剂、接受维持期治疗方面，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 7年间疾病发作、治疗情况和7年后整体功能水平的比较

转相组总发作次数高于未转相组（t=7.569，P<0.001），7年后GAF总分低于未转相组（t=-1.988，P=0.049）。转相组与未转相组7年间伴精神病性症状发作构成比、危险行为构成比、住院次数构成比、维持治疗构成比、7年后TESS总分、7年后MARS总分≥6分者比例，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

Tab.2   Comparison of disease onset, treatment status, and overall functional level between patients with and without phase transition over a period of 7 years表2   转相与未转相患者7年间疾病发作、治疗情况和7年后的整体功能水平比较

注：TESS，药物副反应量表；MARS，药物依从性评定量表；GAF，整体功能评定量表。1）与未转相组比较，经独立样本t检验，P<0.05。

2.4 首发抑郁患者7年间发生转相的影响因素 多因素logistic回归分析显示，与首发抑郁患者7年间发生转相有关的因素为发病年龄（OR=1.109，95%CI：1.058~1.161，P<0.001）及DUP时间（d）（OR=1.005，95%CI：1.001~1.009，P=0.017）。见表3。

Tab.3   Multivariate logistic regression analysis of the influencing factors of phase transition in first-episode depression patients over a period of 7 years using binary classification表3   首发抑郁障碍患者7年间发生转相的影响因素二分类多因素logistic回归分析

3 讨论

本研究为来自真实世界的自然观察随访，入组患者平均年龄为（35.89±12.89）岁。国外一项类似研究发现成年首发抑郁患者平均患病年龄为38.3岁^[3]。两项研究结果接近，但均高于指南提到的患病高峰年龄为20~30岁^[4]，分析本研究结果只代表成年首发抑郁患者，指南报道的数据包括了未成年患者。本研究首发抑郁患者中7年间有39.1%的患者发生了转相。一项对北京某医院抑郁发作患者随访1年的研究中转相率数据为12.2%^[5]。中国香港的研究对医院1988—2000年住院抑郁障碍患者进行回顾性分析，发现20年间有20%的患者发生了转相^[6]。本研究7年的转相率高于陈林等^[5]的1年随访数据，支持KERAMATIAN等^[7]、BARYSHNIKOV等^[8]的发现，即首发抑郁患者随着病程延长转相者会继续增加，以第1年转相率最高。但本研究7年的转相率也高于来自于中国香港的研究^[6]数据，分析原因考虑与研究方法和入组人群不同有关，本研究为前瞻性研究，入组患者均为首发抑郁，而中国香港研究结果来源于回顾性数据分析，包括了首发和复发性抑郁障碍患者，复发性抑郁障碍的转相风险低于首发抑郁障碍（SHR=0.7，95%CI：0.6~0.8）^[8]。

起病年龄与单相抑郁和BD的关系研究，现有结论比较一致，BD的发病年龄早于单相抑郁，早期发病是抑郁转为BD的重要预测因素^[9-10]。本研究支持上述发现，在单因素比较中转相组首发年龄早于未转相组，且作为首发抑郁患者7年间转相的独立关联因素被筛选出来（OR=1.109，95%CI：1.058~1.161）。在有关抑郁转相影响因素的研究中还发现，精力旺盛气质^[11-12]、精神疾病家族史^[13-14]、伴精神病性症状^[15-16]会增加抑郁转相的发生风险，这些指标有助于早期识别和预测BD。本研究单因素分析中未发现精力旺盛气质在两组间存在差异性，分析原因，考虑受早期研究设计的影响，精力旺盛气质的确定未使用评估工具，只是针对是否“明显外向性格或精力充沛或睡眠需要很少”进行访谈，结果受主观认知和评价的影响。本研究有关家族史方面，在采集信息时患者和家属只能提供两系三代中有无精神疾病患者，多数不能准确提供具体诊断和表现，无法确定是否为BD家族史，所以本研究记录为精神障碍家族史，转相组为27.8%，与一项纳入4451例BD患者也只统计了精神障碍家族史的数据32.8%^[17]接近，本研究精神障碍家族史的结果存在不可避免的信息偏倚。本研究首发入组时有诱因起病者转相组低于未转相组。有关心境障碍病因机制研究提到压力生活事件与心境障碍的发病有关，增加了心境障碍的发生风险，但相较于BD，压力生活事件与抑郁障碍发病的关系更为密切^[18]。

本研究抑郁首发时转相组DUP时间中位数为60 d，未转相组为90 d，且DUP时间为首发抑郁患者7年间转相的独立关联因素（OR=1.005，95%CI：1.001~1.009，P=0.017）。NKIRE等^[19]研究也发现BD的DUP中位数短于单相抑郁（P<0.01），且该研究提到这种相关可能提示疾病发展早期存在某些特征的异质性。针对症状维度的研究发现首发时延迟治疗时间的长短与前驱表现有关^[20-21]，BD较单相抑郁，首发时的抑郁症状往往更严重，常伴混合特征、非典型特征，具有更高的自杀风险等^[22-23]。此现象在急性期药物治疗方案的选择方面也有所体现，本研究中未转相组单用抗抑郁药比例高于转相组，而转相组抗抑郁药联合心境稳定剂的比例高于未转相组。陈林等^[5]提出转相的患者常伴混合特征及非典型特征，比无转相的患者更常使用抗抑郁药以外的药物（如抗精神病药、心境稳定剂等）。一项回顾性队列研究也发现，首次抑郁发作采用联合治疗[苯二氮䓬类和（或）心境稳定剂]是后续转相的重要预测因素^[24]。KIM等^[25]研究结果也显示，联合心境稳定剂治疗与抑郁转为BD的关联性最强。

有研究发现转相的抑郁患者往往发作次数更多^[5]，本研究结果与之一致，转相组7年间总发作次数高于未转相组。TONDO等^[26]也发现反复抑郁发作提示转为BD的风险更高。BARBUTI等^[27]也提出高复发频率的抑郁更可能为双相谱系障碍。本研究转相组7年后整体功能水平评分低于未转相组，显示更差的功能结局。FAVALE等^[28]提到BD较单相抑郁为一种更严重的精神障碍，患者社会功能受损更明显。也有不一样的发现，SCHWARZ等^[29]研究结果显示，BD和单相抑郁缓解期功能无差异，但在讨论中提到结果来源于较小样本（108例患者）短期（6个月）随访，部分单相抑郁的诊断并不稳定，后续部分可能发生转相。一项长达15年的随访结果提示转为BD的患者整体功能损害更严重^[8]。

综上，本研究在转相独立影响因素的分析中除了目前相对共识的发病年龄外，还发现DUP也与首发抑郁患者7年间发生转相相关联，转相者较未转相者7年间疾病复发次数更多、7年后的功能结局更差，这对预测首发抑郁患者转相、疾病发展和功能结局具有临床指导意义。研究不足：①随访时间长，脱落率高，所得结果只能代表第7年随访成功的患者，无法随访的患者可能存在不一样的特征；②本研究只针对是否发生转相进行分析，未针对转相后BD亚型进行分别探讨。后续工作计划进一步分析首发时不同伴发特征的抑郁患者7年间疾病特点、转相情况和功能预后等，并继续延长随访时间，了解首发抑郁患者更远期的疾病特点。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2025.01.007