Molecular Neurodegeneration：路易体痴呆中基因组DNA损伤标志物与α-突触核蛋白病理的相互关系

路易体痴呆（DLB）是一种神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白（aSyn）的异常聚集，形成路易体（LBs）。尽管DNA损伤和DNA损伤修复（DDR）功能障碍在多种神经退行性疾病中已被广泛研究，但aSyn与DNA损伤之间的关系，尤其是在DLB中的具体机制，仍不明确。本研究通过分析DLB患者和A30P-aSyn转基因小鼠的脑组织，探讨了aSyn病理与DNA损伤之间的相互关系。

研究使用了来自纽卡斯尔脑组织资源库的DLB患者和对照组的固定和冷冻脑组织样本，以及3个月大的A30P-aSyn转基因小鼠的脑组织。通过免疫组织化学、蛋白质印迹、种子扩增实验（SAA）和质谱分析等方法，研究人员检测了DNA损伤标志物（如γH2AX和XRCC1）以及aSyn的病理变化。结果显示，DLB患者的颞叶皮层中，神经元和非神经元细胞中的双链断裂（DSBs）显著增加，且与aSyn的磷酸化（pS129）水平呈正相关。此外，研究还发现，大多数路易体中存在γH2AX和H3K27me3等DNA损伤标志物，表明DNA损伤可能参与了aSyn的细胞质聚集。

图1：DLB核提取物具有种子扩增能力

在A30P-aSyn转基因小鼠中，尽管这些小鼠在3个月大时尚未表现出明显的aSyn病理症状，但其皮层中的DSBs已经显著增加，提示DNA损伤可能是aSyn病理的早期事件。进一步的蛋白质组学分析显示，DLB患者的核蛋白组中，与DNA损伤修复相关的蛋白质（如碱基切除修复和双链断裂修复途径中的蛋白质）显著上调，表明DLB中存在DNA损伤修复系统的代偿性激活。

图2：DLB病例颞叶皮层核中双链断裂增加

研究结果表明，aSyn病理与DNA损伤之间存在相互影响的关系。aSyn的异常聚集可能导致DNA损伤，而DNA损伤产生的细胞质DNA（cytoDNA）可能进一步促进aSyn的细胞质聚集。此外，DLB患者核蛋白组中DNA损伤修复相关蛋白的上调，提示DNA损伤修复系统的失调可能在DLB的病理机制中起重要作用。

原始出处：

Koss, D.J., Todd, O., Menon, H. et al. A reciprocal relationship between markers of genomic DNA damage and alpha-synuclein pathology in dementia with Lewy bodies. Mol Neurodegeneration 20, 34 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-025-00813-4