JAMA Netw Open：我国学者揭示外显子组测序在神经发育障碍儿童中的诊断价值

神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders, NDDs）是一类以认知、语言、行为及运动功能发育异常为特征的儿童常见疾病，其病因复杂，约25%-50%的病例与遗传因素相关。传统染色体微阵列（CMA）和单基因检测分别用于识别拷贝数变异（Copy Number Variants, CNVs）和单核苷酸变异（Single-Nucleotide Variations, SNVs），但二者联合检测成本高且效率低。近年来，全外显子组测序（Exome Sequencing, ES）技术通过同时分析SNVs和CNVs，逐渐成为NDDs的一线遗传学诊断工具。然而，针对中国儿童群体，尤其是通过家系三人组（trio-ES）模式同时检测SNVs和CNVs的诊断效能尚缺乏系统性研究。本研究旨在评估trio-ES在未确诊NDDs患儿及其生物学父母中的综合诊断产出，并探讨不同遗传亚型与诊断效率的关联性，为优化临床遗传检测策略提供依据。

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2018年1月至2023年12月期间在上海儿童医院就诊的1106例疑似NDDs患儿及其生物学父母。所有患者均接受trio-ES检测，排除已通过表型筛选、基因panel或核型分析确诊的病例（如结节性硬化症、脆性X综合征等）。研究通过电子病历系统收集患者的临床特征（包括发育迟缓程度、共患病类型、影像学结果）、基因检测结果及随访数据。采用改进的STROBE指南进行报告规范。数据分析分为两部分：首先，计算总体及亚组（如综合征型与非综合征型NDDs）的诊断产出；其次，分析候选变异的类型（SNVs/CNVs/单亲二体）及其致病性分类。统计方法包括卡方检验比较分类变量差异，使用GraphPad Prism 9.5.0进行数据处理，显著性阈值设定为双侧P<0.05。

在1106例患儿中，66.1%为男性，平均诊断年龄为3.80±2.82岁。总体诊断率为46.1%（510例），其中SNVs贡献32.1%（355例），CNVs贡献13.5%（149例），单亲二体占0.4%（4例）。在综合征型NDDs亚组中，脑结构异常（CAs）患者的诊断率最高（62.7%，133/212），显著高于自闭症谱系障碍（ASD，23.1%，34/147）（P<0.001）。CNVs检测共发现157例致病性变异，其中90.2%为新发变异（De Novo Variants, DNVs），且84.7%的CNVs>1 Mb。值得注意的是，16例CNVs<20 kb的小片段变异通过ES被检出，占诊断CNVs的10.2%。SNVs方面，423例致病性变异中66.7%为DNVs，75.2%为常染色体显性杂合突变，17.6%为复合杂合隐性突变。此外，4例患者因X连锁基因变异被确诊（58例，5.2%）。在未确诊的596例患儿中，36%携带意义未明的变异（Variants of Uncertain Significance, VUS），提示需进一步功能验证。研究还发现，同时存在SNVs和CNVs的病例仅占0.2%（2例），表明二者独立致病的罕见性。

神经发育障碍患者的人口学特征、临床特征及诊断产出

本研究通过trio-ES对1106例NDDs患儿进行系统性分析，证实其总体诊断率达46.1%，与CMA和SNVs单独检测相比具有显著优势。CNVs检测灵敏度覆盖小至20 kb的片段，弥补了传统CMA的局限性，而SNVs的高DNV比例（64.1%）凸显了家系三人组测序的核心价值。临床实践中，trio-ES可替代CMA作为NDDs的一线检测手段，尤其适用于合并多种遗传机制的复杂病例。未来需扩大样本量验证跨人群普适性，并整合多组学数据以提高诊断完整性。当前结果为优化遗传检测流程、降低医疗成本提供了重要参考。

原始出处：

Lan X, Tang X, Weng W, Xu W, Song X, Yang Y, Sun H, Ye H, Zhang H, Yu G, Wu S. Diagnostic Utility of Trio-Exome Sequencing for Children With Neurodevelopmental Disorders. JAMA Netw Open. 2025 Mar 3;8(3):e251807. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.1807. PMID: 40131272; PMCID: PMC11937947.