Phytomedicine：川芎挥发油对替莫唑胺治疗多形性胶质母细胞瘤的增效作用

背景：多形性胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统的原发性脑肿瘤，占脑肿瘤的45%，具有高致死率和预后差的特点，初诊后中位生存期为14-16个月。尽管在过去的二十年中出现了许多新的治疗方式，但GBM患者的标准治疗包括手术切除，然后用烷化剂替莫唑胺（TMZ）进行放化疗。GBM治疗的持续挑战包括其不完全切除、高度遗传异质性、排他性血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）以及免疫抑制微环境（MLA）。由于GBM的独特位置和高度浸润性，手术不能完全消除脑胶质瘤细胞。尽管进行了最大限度的手术切除和积极的辅助治疗，但几乎所有GBM肿瘤在治疗后都会局部复发。最近的研究表明，以间质高压、缺氧和酸中毒为特征的肿瘤微环境显著影响肿瘤的进展、侵袭和转移，同时在调节肿瘤细胞免疫反应、化疗耐药性和复发中也起着关键作用。这些原因导致TMZ耐药性和临床疗效下降。

中医药（TCM）与放疗和化疗结合治疗GBM的潜力已得到证实。许多TCM中的有效成分在与常规化疗药物结合时，已被发现在GBM中产生协同效应。TCM理论认为血瘀是肿瘤的主要致病因素之一。活血化瘀的中药已成为肿瘤治疗中的重要组成部分。它们已被证实可以缓解高凝微环境，降低血液粘度，通过抑制VEGF的表达抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，降低肿瘤中升高的间质压力，并缓解缺氧肿瘤微环境。脑肿瘤治疗中的辨证论治原则表明，常用于活血化瘀的川芎（CR）在肿瘤治疗中最常用。许多研究报道，CR具有多种抗肿瘤作用，包括抑制肿瘤细胞增殖、转移和耐药性。

目的：探讨中药川芎（CR）在低氧条件下增强TMZ对GBM，特别是对TMZ耐药细胞的杀伤作用。

方法：采用体外实验、网络药理建模、分子对接、体内验证相结合的方法，探讨活血化瘀中药CR挥发油（CEO）改善缺氧肿瘤微环境，协同TMZ治疗GBM的作用。在体外常氧和低氧条件下，检测CEO联合TMZ对神经胶质瘤细胞U251（包括TMZ耐药变异体）生长、迁移、侵袭和凋亡的影响。用网络药理学方法预测CEO影响得生物学过程和信号通路，用Western blot方法检测缺氧-低氧条件下细胞凋亡相关蛋白得表达，并与正常对照组比较.诱导因子-1 α（HIF-1α）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和血管内皮生长因子A（VEGFA）。在体内，使用小鼠GBM模型，检测了作为CEO关键成分的藁本内酯（LIG）与TMZ联合使用的疗效。

结果：体外实验显示，在缺氧条件下，CEO和TMZ联合应用可显著抑制TMZ耐药和非耐药U251细胞的生长、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡。网络药理学研究表明，CEO的作用与氧相关的生物学过程密切相关，HIF-1信号通路是其关键靶点。 Western blot证实，CEO下调HIF-1α、MMP-9和VEGFA的表达，提示CEO可通过HIF-1信号通路调节这些蛋白的表达，减轻肿瘤微环境引起的TMZ耐药，从而增强胶质瘤细胞对TMZ的敏感性。

体内实验表明，CEO可通过HIF-1信号通路调节这些蛋白的表达，减轻肿瘤微环境引起的TMZ耐药，从而增强胶质瘤细胞对TMZ的敏感性。LIG与TMZ协同抑制肿瘤生长，增强TMZ耐药GBM的敏感性。

结论：CEO联合TMZ治疗GBM有较好的疗效，尤其是在克服TMZ耐药方面。

原始出处：

Ke G, Hu P, Xiong H, et al. Enhancing temozolomide efficacy in GBM: The synergistic role of chuanxiong rhizoma essential oil. Phytomedicine. Published online March 10, 2025. doi:10.1016/j.phymed.2025.156575