Phytomedicine：槲皮素通过激活芳香烃受体保护溃疡性结肠炎肠屏障

背景：溃疡性结肠炎（UC）是最常见的炎症性肠病（IBD）之一，以直肠和结肠持续性黏膜炎症为特征，病因不明。虽然目前的治疗，包括皮质类固醇，免疫抑制剂和生物制剂，以及结直肠手术，在一定程度上满足了缓解腹部绞痛、血性腹泻等症状的需求，但修复肠道结构、恢复屏障功能的要求仍有待满足。

UC的发病机制涉及遗传易感性、环境因素、免疫失调和肠道菌群失调。完整的肠上皮通过紧密连接连接，紧密连接由包括闭合蛋白（Ocln）、闭合蛋白-1（Cldn 1）和闭合小带-1（Zo 1）的蛋白质形成，有助于肠道屏障的完整性。中性粒细胞在UC的病理生理学中也发挥着重要作用，因为中性粒细胞具有清除病原体和炎症反应的能力。在此过程中，中性粒细胞的过度活化可能通过延长延迟凋亡、释放炎性细胞因子、产生活性氧（ROS）和形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）而导致组织损伤。NET被认为与患者和模型动物中UC的有害作用密切相关，因此被认为是潜在的治疗靶点。Ahr的激活可上调Nqo 1，从而减少NETs中活性氧的产生。

槲皮素（Quercetin，QUE）是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于水果和中草药中。它已被确定为用于治疗UC患者的传统中药（TCM）处方的主要成分之一。QUE具有抗炎、抗氧化、抗癌作用，免疫调节和其他药理学活性。最近的研究表明，QUE减轻了DSS诱导的结肠炎小鼠的氧化应激和炎症。QUE大大增强了肠道完整性，并通过血红素加氧酶1（HO 1）依赖性途径抑制巨噬细胞的炎症反应。有趣的是，QUE已被认为是一种直接的或间接的Ahr配体在不同细胞系中起作用，因为它诱导细胞色素P450 1A 1酶（CYP 1A 1）的上调，其构成Ahr的典型下游途径。DSS模型中QUE的调节功能可能与肠道植物群的改善和AHR激活相关。

目的：探讨QUE对UC患者NETs的抑制作用及对中性粒细胞Ahr的激活作用。

研究方法：采用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的UC模型，对组织进行HE、PAS、Masson和阿新蓝染色后的石蜡切片进行组织病理学检查，并采用流式细胞仪检测细胞因子的含量。在对结肠组织进行转录组学分析的基础上，采用免疫印迹（WB）、免疫组化（IHC）和免疫荧光（IF）等方法，对结肠组织中显著调控的基因和通路进行验证。在体外，用分子动力学模拟（MDS）和生物层干涉（BLI）方法计算了槲皮素与Ahr的结合将小鼠原代中性粒细胞分别与脂多糖（LPS）或PMA（含或不含槲皮素）共培养，用WB、实时定量PCR并以Ahr激动剂和拮抗剂为对照。

结果：槲皮素可通过抑制NF-κB通路、上调Ahr/Arnt和Nqo 1的表达，显著抑制LPS诱导的结肠炎性反应和肠屏障破坏。转录组学和免疫组化分析显示，槲皮素可显著降低炎症反应和NETs。体外实验表明，槲皮素可通过NF-κB通路抑制LPS诱导的炎症反应。

结论：槲皮素可通过调节肠内NET的形成而显著改善DSS诱导的结肠炎模型大鼠的肠屏障功能，槲皮素可激活中性粒细胞Ahr，上调中性粒细胞Arnt的表达，从而调节肠内NET的形成。该研究为QUE调节ROS依赖的NET的形成和干预UC的进展提供了新的见解。

原始出处；

Wei Q, Jiang H, Zeng J, et al. Quercetin protected the gut barrier in ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Phytomedicine. Published online March 9, 2025. doi:10.1016/j.phymed.2025.156633