孙永涛教授：艾滋病抗病毒治疗的耐药管理

艾滋病作为一种严重的传染病，其抗病毒治疗一直是医学界关注的重点。然而，随着抗病毒药物的广泛应用，耐药性问题日益凸显，成为影响治疗效果和疾病控制的关键因素。耐药管理不仅关乎患者的生命健康，更涉及公共卫生安全的维护。近期，第四军医大学唐都医院孙永涛教授分享“艾滋病抗病毒治疗的耐药管理”，感染前沿特将精华部分整理成文，以飨读者。

我国HIV/AIDS病例报告（NCAIDS）

截至2022年底，报告现存活HIV/AIDS 122.3万例（68.9万+53.4万），累计报告死亡41.8万例。2022年新报告HIV/AIDS 10.78万例，50岁及以上病例占48.1%。2022年报告死亡3.0万，报告死亡比例为2.4%。

全国新报告HIV/AIDS病例人数呈现“两头翘”

新报告病例年龄构成提示，60岁以上和15-25岁年龄组报告人数较多。

艾滋病全球防治目标与我国达成进展

联合国关于艾滋病检测、治疗和病毒抑制2025阶段性目标：95%感染者知晓自己的感染状态，95%确诊者接受抗反转录病毒治疗（ART），95%接受ART的患者达到病毒学抑制。

我国在不同检测标准下的治疗成功率

LLV的发生提高治疗失败以及耐药的风险

一项地坛医院8098例患者分析显示病毒学失败发生率随PLLV的病毒水平增加而增加。一项意大利1999-2012年间经治感染者12828份血浆样本回顾性研究，显示耐药比例随着LLV的病毒水平增加而增加。

关注HIV耐药趋势及危害

1 HIV抗病毒治疗的主要目标是实现持续病毒学抑制并减少耐药发生

FDA指南：持久地将血浆HIV RNA水平抑制维持在HIV RNA可检测水平以下。

DHHS指南：最大限度和持久地抑制病毒复制，以延迟和减少耐药突变的出现，维持和恢复CD4 细胞计数，并带来实质性的临床获益。

《中国艾滋病诊疗指南（2024年版）》：最大限度地抑制病毒复制，使病毒载量降低至检测下限并减少病毒变异。重建免疫功能、降低异常免疫激活、减少非艾滋病相关疾病的发病率和病死率，使患者获得正常的预期寿命，提高生活质量。

若经ART治疗无法实现持续病毒学抑制，则可能会对方案的一种或多种成分产生耐药突变。

2 HIV耐药是如何发生的

HIV本身存在较高的基因多态性，变异株多，且病毒在反转录过程中错配率高。HIV每天都进行多轮复制，在复制过程中，HIV能够且会产生突变，在抗反转录病毒药物压力下产生突变时，可能会发生耐药。

3 HIV耐药可根据发生机制分为两大类

传播性耐药（TDR）

无ARV暴露史的ART初治感染者，感染耐药突变病毒株。未接受ART的情况下，许多耐药病毒株的适应能力低于野生型，复制能力降低，有几率可恢复为野生型主导。ART造成的选择压力可致突变株再次出现并成为主要毒株，进而导致病毒学失败。

获得性耐药（ADR）

未感染耐药突变毒株的感染者在接受ART的过程中，HIV发生耐药变异。发生在ARV水平不足的感染者中，可能的原因包括依从性不足，ARV耐药屏障低或存在DDI。可能导致对ART的应答减弱和病毒学失败。

4 中国HIV TDR流行率逐渐升高，主要由NNRTI耐药驱动

5 中国NNRTI TDR流行率大幅增长，呈现出高水平EFV和NVP耐药。

6 我们需要更加重视耐药发生的风险

26例（38.8%）至少具有一个DRMs；单药：28.4%对NNRTIs耐药，22.4%对NRTIs耐药，4.5%对PIs耐药；双药：20.9%对NRTIs和NNRTIs双药耐药；三药：1.5%对NRTIs、NNRTIs和PIs均耐药。

最常见的NNRTIs相关的突变是K103N（10.4%）；最常见的NRTIs相关突变是M184V（13.4%）；最常见的PIs相关的突变是I54V（1.5%），M46MI（1.5%）等；INs相关的突变是Q148R（2.4%），E157Q（2.4%）等。

7 NNRTI TDR流行率影响方案选择，当TDR>10%，就不能作为一线方案启动治疗

临床实践中应根据当地人群中HIV耐药特点等综合考虑制定ART方案。

WHO 2021：在NNRTI治疗前耐药流行率＞10%的国家和地区应避免使用基于NNRTI的ART作为初始治疗方案。

中国NNRTI TDR流行率呈上升趋势，部分地区流行率已超过10%，若贸然使用基于NNRTI的ART，可能导致治疗效果不佳甚至治疗失败。

导致HIV耐药的三大因素

1 追本溯源防治耐药，共筑高耐药基因屏障：HIV耐药相关三大因素

2 病毒具有多态性、高变异性及高复制性

多态性：HIV本身存在较高的多态性、突变株多。

高变异性：病毒在反转录过程中错配率高，在每一轮复制中，每个基因组平均引入一个替换。病毒高复制性同样增加病毒变异性。高变异性增加耐药风险。

高复制性：HIV感染进入潜伏期后，病毒持续高水平复制，每天约有100亿病毒产生和清除，病毒复制过程复杂，需要多种药物作用多个位点抑制病毒。

3 耐药一旦发生不可逆转，耐药株会储存在病毒库中，且在药物选择压力下复现

4 作为最常见的NRTI耐药位点，M184V/I真实检出率可能被低估

无药物选择压力下血液中可检测到的M184V/I突变率将迅速下降，随着感染时间的延长，M184V/I的报道流行率仅为真实流行率的1/33。

两项前瞻性队列研究：纳入75例急性期/早期HIV感染的未治/初治患者，共检出195个基线耐药突变。根据预测，两年后携带M184V/I的毒株被野生株替代的比例将达到100%。

治疗亚洲耐药评估队列研究（TASER-S）模型预测：纳入2007-2010年间来自泰国、中国香港以及菲律宾多中心的458例近期HIV感染的未治/初治患者传播性耐药资料。

若血清转换后6个月行耐药检测：M184V/I报道流行率是真实流行率的1/3（1.1% vs. 3.4%）。

若血清转换后12个月行耐药检测：M184V/I报道流行率是真实流行率的1/33（1.1% vs. 36.4%）。

5 依从性不佳会增加耐药风险，研究显示长期治疗时依从性不佳更常发生

一项中国meta分析纳入40篇研究，共涉及11615例接受ART治疗的中国HIV感染者，探索抗病毒治疗的依从性。中国HIV感染者依从性不理想，治疗第3个月即出现大幅下降。

耐药管理和ART选择

1 指南推荐高耐药屏障方案，尤其在启动前未获得耐药检测结果的，要选择含二代INSTI或PI/b的三联方案

2 国际指南对基于NNRTI的治疗方案推荐次序下降

中国接受抗病毒治疗的HIV感染者中，95%曾使用或正在使用含NNRTI的免费ART。

DHHS指南自2015年开始，仅将基于NNRTI的方案（包括较新的DOR）推荐为备选方案，仅在特定条件下推荐使用。

不推荐首选NNRTI的主要考量：NNRTI耐药屏障较低，尤其在依从性不佳的患者中；EFV：中枢神经毒性不良反应发生率高，耐受度低；RPV：在高病载、低CD4细胞计数人群中疗效不佳。

EACS自2015年开始，仅将基于EFV的方案推荐为备选方案；在2020年也将基于RPV的方案从首选移至备选方案推荐；NNRTI方案中目前仅有基于DOR的方案被列为首选方案之一。

WHO自2019年开始，仅将基于EFV的方案推荐为备选方案；对于接受过NNRTI治疗的患者，应避免使用EFV。

3 我国NNRTI TDR大幅升高，启动前需耐药检测，但目前检测能力十分有限

耐药不是常规检测内容，在基层可及性低；现有耐药检测手段耗时耗力；耐药检测价格昂贵；难以向偏远地区推广；患者多需自行前往定点医院进行耐药检测。

4 NNRTI方案有诸多依从性挑战

多片剂方案：中国现有的基于NNRTI的ART方案基本为多片剂方案（MTR），相比单一片剂方案（STR），MTR使用者依从性更低，中断治疗风险升高60%。

不良事件风险高：一项中国前瞻性研究：接受EFV+TDF+3TC方案治疗者99.6%至少出现一次不良事件，以神经系统不良事件（95.6%）最为常见。

BIC的解离半衰期较长，对INSTI耐药突变株也具有较强的抗病毒效力，解离半衰期越长，预示抗病毒活性越强，耐药屏障可能越高。

5 依从性欠佳的患者中，B/F/TAF的病毒学抑制率显著高于DTG+2 NRTIS

6 真实世界中B/F/TAF也有更高的服药宽容度，偶尔漏服仍维持100%病毒学抑制

7 B/F/TAF 5年病毒学抑制率高达99%，未见治疗相关耐药

总结

关注HIV耐药流行趋势及危害

TDR对初始ART方案选择带来挑战，其中NNRTI TDR流行率逐年升高，M184V/I真实流行率被低估。

耐药是HIV防控的重要威胁，各大指南均推荐治疗前耐药检测，但我国耐药检测可及性低，不同的检测技术也存在局限。

耐药相关的三大因素

HIV耐药由多重因素导致，包括病毒因素、依从性不佳和ART耐药屏障低。

耐药管理和ART选择

中国常用的免费ART，如基于EFV等NNRT的方案，存在耐药屏障低、疗效不佳、患者依从性低等问题，在国际指南中推荐力度低。

DTG/3TC二联方案使用限制多，基线耐药情况不明的患者不推荐使用。

▼指南推荐高耐药屏障方案启动抗病毒治疗，如BIC/FTC/TAF：

耐药屏障高、半衰期长、结构优化、交叉耐药少、与FTC和TAF协同作用强。

真实世界BIC/FTC/TAF服药宽容度高，即使存在错服漏服仍能维持高病毒抑制率。

III期临床研究及大型真实世界研究BICSTaR均证实BIC/FTC/TAF病毒学抑制率高，治疗相关0耐药。