Diabetologia：西格列汀作为AHCL系统辅助治疗对1型糖尿病青少年糖尿病肾病的影响

1型糖尿病儿童由于疾病过程中的急性肾损伤或长期高血糖引起的慢性肾小管损伤，患糖尿病肾病的风险显著增加。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，如西格列汀，已在2型糖尿病的降糖治疗中应用，具有通过增加内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空和提高胰岛素敏感性等多种降糖机制。此外，DPP-4抑制剂在糖尿病肾病中展现出肾脏保护作用，可能与其抗炎和抗氧化应激的作用有关。基质细胞衍生因子-1（SDF-1）在肾脏等多个器官中表达，被DPP-4酶切割和灭活，其在糖尿病肾病中的作用尚未完全明确。

尽管先进的混合闭环（AHCL）胰岛素输注系统的引入大大改善了1型糖尿病患者的血糖控制，但尚无研究探讨西格列汀作为AHCL系统辅助治疗在患有糖尿病肾病的1型糖尿病青少年中的作用。因此，本研究旨在评估西格列汀在使用AHCL系统的患有微量白蛋白尿的1型糖尿病青少年中的肾脏保护效果，以及其对SDF-1水平、血脂谱和AHCL系统血糖指标的影响。

本研究为开放标签、平行组、随机对照试验，地点为埃及艾因夏姆斯大学儿科糖尿病诊所。共纳入46名年龄在11至18岁的1型糖尿病青少年，平均年龄14.13±2.43岁，均已使用MiniMed 780G AHCL系统至少6个月，HbA1c≤8.5%，并诊断有糖尿病肾病表现为微量白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值UACR为3.5–35 mg/mmol）。参与者随机分为两组，每组23人。干预组接受口服西格列汀50 mg，每日一次，持续3个月，同时继续使用AHCL系统；对照组仅使用AHCL系统，不接受西格列汀治疗。所有参与者均接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）卡托普利25 mg，每日一次，以控制血压和进一步保护肾功能。

主要结局指标为3个月后UACR的变化，评估西格列汀对微量白蛋白尿的影响。次要结局指标为SDF-1水平的变化，探讨其在糖尿病肾病中的作用。此外，还评估了血脂谱、AHCL系统的血糖指标（如目标范围内时间TIR、平均传感器血糖SG、变异系数CV等）、胰岛素用量及安全性。

所有参与者在研究期间每两周上传AHCL系统数据，每月随访一次，监测血糖控制、胰岛素剂量调整及任何不良事件。实验室检测包括基线和3个月时的UACR、SDF-1、血脂谱和肾功能指标。数据分析采用SPSS 27.0软件，按照意向性治疗原则进行统计分析。

46名参与者中，21名为男性，25名为女性，平均糖尿病病程为6.96±2.47年。两组在基线的临床和实验室指标以及AHCL系统设置上无显著差异（p>0.05）。所有1型糖尿病患者的血清SDF-1水平均高于健康对照组（3.56±0.68 vs 1.34±0.54 ng/ml，p<0.001）。在3个月后，干预组中接受西格列汀的参与者，SDF-1水平显著降低，从3.58±0.73 ng/ml降至1.99±0.76 ng/ml（p<0.001），UACR从7.27±2.41 mg/mmol降至1.32±0.31 mg/mmol（p<0.001），显示微量白蛋白尿的显著改善。对照组的UACR和SDF-1水平在3个月后无显著改善，甚至有增加趋势（p<0.001）。干预组的2小时餐后血糖从8.23±1.61 mmol/l降至7.55±1.34 mmol/l（p<0.001），平均传感器血糖从8.42±1.13 mmol/l降至7.73±0.96 mmol/l（p<0.001），变异系数从38.81±1.29%降至34.11±2.27%（p<0.001）。目标血糖范围内的时间（TIR 3.9–10.0 mmol/l）从77.87±4.23%增加至84.40±5.15%（p<0.001），低血糖时间（TBR <3.9 mmol/l）从1.56±0.41%降至1.10±0.17%（p<0.001）。

胰岛素用量方面，干预组的总日剂量从51.82±5.51 U/day降至41.91±4.63 U/day（p<0.001），餐前胰岛素-碳水化合物比例从6.84±0.96 g增加至8.64±0.88 g（p<0.001），反映了胰岛素敏感性的提高。

血脂方面，干预组的甘油三酯水平降低了约10.96%（p<0.001），总胆固醇降低了9.85%（p=0.008），低密度脂蛋白胆固醇降低了23.04%（p<0.001），高密度脂蛋白胆固醇增加了24.63%（p<0.001）。安全性方面，西格列汀耐受良好，未发生严重低血糖或酮症酸中毒等不良事件，所有参与者均完成了研究。多变量回归分析显示，SDF-1、平均传感器血糖和变异系数是影响UACR的独立变量（p<0.05）。SDF-1水平与UACR、血糖水平呈正相关，与eGFR和TIR呈负相关（p<0.05）。

西格列汀组和对照组在MiniMed 780 G治疗的1型糖尿病和糖尿病肾病入组受试者中基线和研究结束时的临床和实验室数据比较

本研究证明，西格列汀作为AHCL系统的辅助治疗，在患有糖尿病肾病的1型糖尿病青少年中具有显著的肾脏保护作用。西格列汀显著降低了SDF-1水平和微量白蛋白尿，改善了肾功能指标。此外，西格列汀提高了目标血糖范围内的时间，降低了血糖波动和胰岛素用量，而未增加低血糖或酮症酸中毒的风险。这些结果提示，西格列汀可作为AHCL系统的有效辅助治疗手段，在改善血糖控制的同时，对早期糖尿病肾病具有保护作用。未来需要更大规模、更长随访期的研究，以进一步验证西格列汀在1型糖尿病肾病中的长期效果和安全性，并探讨其作用机制是否通过SDF-1或其他途径实现。

原始出处：

The DPP-4 inhibitor sitagliptin improves glycaemic control and early-stage diabetic nephropathy in adolescents with type 1 diabetes using the MiniMed 780G advanced hybrid closed-loop system: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2024 Dec;67(12):2637-2649. doi: 10.1007/s00125-024-06265-7. Epub 2024 Sep 14. PMID: 39271520; PMCID: PMC11604790.