临床首例：胃腺癌伴肝转移患者经“iNKT组合疗法”实现病理学完全缓解，预后良好、无不良事件发生！

亮点

1.与治疗前相比，IV期胃腺癌伴肝转移患者在接受“iNKT细胞疗法+SOX化疗+抗PD-1治疗”后，肝脏最大转移瘤从133 × 106 mm减小到40 × 37 mm，胃贲门区域病灶最大直径从36 mm减小到20 mm，胃癌肿瘤标志物CEA和CA199显著下降。

2.对患者进行全胃切除术、D2淋巴结清扫和肝转移切除术后，其原发病灶和肝脏转移病灶中未再发现癌细胞，证明该患者实现病理学完全缓解。

3.术后，患者每3个月进行血常规检查、生化检查、体格检查、影像学检查和生活质量评估，发现其预后良好，没有任何复发或不良事件发生。

胃癌（GC）是全球第四大常见癌症类型，也是癌症死亡的第三大原因。我国是胃癌高发国家，每年预估胃癌新发病例约67.9万例，死亡49.8万例。胃癌患者大多数发现时已处于进展期，总体5年生存率仅为20%。

在胃癌的治疗中，手术切除是最根治的疗法，但患者预后较差，晚期或转移性胃癌患者通常不推荐接受手术治疗。随着药物研究的深入，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）成为了晚期胃癌的标准治疗手段。然而PD-1/PD-L1在肿瘤组织中的通透性差会引起耐药；在体内代谢时间较久，可能导致严重的免疫相关不良事件。因此，寻找更为高效安全的疗法对于拯救晚期患者至关重要。

iNKT细胞是一种自然杀伤T细胞，可产生大量细胞因子，以促进树突状细胞成熟，增强其抗原呈递能力，并随后增强 CD8 T 细胞反应。已有I期临床结果表明，肝细胞癌（HCC）患者的自体iNKT细胞疗法耐受性良好，并且有可能改善其他癌症的预后。有研究发现PD-1水平升高与iNKT细胞缺乏有关，这提示iNKT可能有助于克服肿瘤中较差的免疫细胞应答。

基于此，研究人员进行了一个大胆创新的组合疗法，他们令IV期胃腺癌伴肝转移患者接受了包括传统SOX化疗、抗PD-1治疗和新兴的iNKT细胞免疫治疗在内的组合疗法，并定期检测患者的病灶。令人惊喜的是，随着治疗周期的推进，患者的肿瘤面积逐渐缩小并符合了手术切除的标准，最终通过手术切除，患者实现了病理学完全缓解（pCR）。

注：病理学完全缓解（pCR）意为，癌症患者在治疗后病理检查未发现有癌细胞残留。

这项研究的参与者是一位60岁出头、有10年的饮酒史，无高血压、糖尿病或肝炎病史，无癌症家族史的患者，其在经历一个月的腹胀后入院接受治疗。

患者的腹部磁共振成像（MRI）显示，胃贲门内有软组织肿块，肝脏内有多个散在性结节，最大病灶大小约为133×106 mm。上消化道内镜检查显示贲门后壁周围隆起，中央溃疡性病变面积约为1.8 × 1.8 cm。后壁不平整、易碎、易出血。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）显示，贲门区胃壁不均匀增厚，伴有肿块阴影，肝脏肿大。结合胃镜活检标本免疫组化分析，该患者被临床诊断为IV期胃贲门腺癌伴多发性肝转移。

治疗前对患者进行影像学和病理检查（红色箭头标记肿瘤。A，肝脏病变的冠状成像；B肝脏病变的矢状位成像；C，胃贲门病变的矢状面成像；D，治疗前的上消化道内镜检；E，PET-CT成像；F-I，胃活检标本病理学检查）

众所周知，SOX化疗是用来针对难以手术的晚期胃癌患者的常用方案，旨在缩小肿瘤并提高手术切除的成功率。其药物主要包括奥沙利铂、替加氟等。奥沙利铂可抑制癌细胞DNA的合成和修复，从而导致癌细胞死亡。替加氟可干扰癌细胞DNA合成，从而抑制癌细胞增殖。这项研究采用的SOX治疗周期为21天：患者在第1天静脉注射奥沙利铂（130 mg/m2） ，在第1 ~ 14天口服替加氟（40 mg /m2, bid）。

注：bid，1天2次用药，一般bid的用药时间为早晨7点到8点左右，下午7点到8点左右。

此外，患者每21天静脉注射1次抗PD -1单抗（卡瑞利珠单抗，200 mg）。每月2次静脉注射iNKT细胞（6~9×107细胞/m2），随后每隔一天皮下注射1次白细胞介素2（IL-2，25000 IU/kg），持续2周。整个治疗时间从2021年4月持续至2021年9月。

患者治疗时间表

当年6月份，在经过两个周期的SOX化疗、抗pd -1治疗和iNKT细胞免疫治疗后，研究人员对患者腹部进行了MRI成像。令人吃惊的是，图像显示患者肝脏的最大转移瘤竟然从133 × 106 mm减小到57× 52 mm，胃贲门区域的病灶最大直径从36 mm减小到20 mm！

患者腹部MRI

这意味着，组合疗法初显成效。医生们和患者都备受鼓舞，积极的进行后面几个周期的疗程。

由于药物的副作用，在SOX化疗第3个周期，患者输注奥沙利铂后发生过敏反应（皮疹），因此未继续给予卡瑞利珠单抗。

当年8月，继第4个周期的SOX化疗和iNKT细胞免疫治疗以及第3个周期的抗PD-1治疗之后，患者腹部MRI显示肝脏最大转移瘤从初始的133 × 106 mm减小到51× 47 mm。

然而，在开始第6周期SOX化疗之前，患者血小板降低至36×109/L，表明其出现了严重的骨髓抑制，因此研究人员暂停了抗PD-1治疗，其他治疗仍保持继续。

待患者身体恢复后，研究人员将注射的奥沙利铂减少到85 mg/m2。当年10月的腹部MRI显示，患者肝脏最大转移瘤进一步缩小到40 × 37 mm。此外，肿瘤标志物CEA和CA199在整个治疗过程中呈逐渐下降的趋势。经过严密的专业评定，认为该患者的肿瘤已达到“可切除标准”，研究人员随即计划为其安排手术。

肝脏、胃贲门病变成像以及治疗期间CEA、CA-199下降趋势

当年11月，患者顺利接受了全胃切除术、D2淋巴结清扫和肝转移切除术。其术后的病理表现包括，胃小弯反应性肉芽肿性淋巴结炎，肝右后叶凝固性坏死，并伴有肉芽肿性炎症；幸运的是，手术边缘未见肿瘤残留。对其进行病理检查，原发病灶和肝脏转移病灶中都没有发现癌细胞，这证明了该患者达到病理学完全缓解。

胃、肝活检标本病理检查。J、K，胃标本；L、M，肝标本

在手术出院后，该患者仍每3个月进行一次随访检查，内容包括血常规、生化检查、体格检查、影像学检查和生活质量评估。截至目前为止，患者预后状况良好，没有任何复发或不良事件的发生。

综上该研究表明，传统的SOX化疗、免疫检查点抑制剂治疗，结合当下大热的iNKT细胞免疫疗法，将产生奇妙的“化学反应”，能够协助机体将一个“非常大的、不可切除的”肝转移瘤转化为可切除肿瘤，并最终令晚期胃癌患者实现病理学完全缓解，显著提高了患者的生存率。此外，相较于化疗和抗PD-1治疗，iNKT疗法不仅安全耐受，并且“性价比”高，仅需定期注射便可促进疗效。相信不久的将来，iNKT疗法定能在更多的癌症抗击领域“发光发热”！

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