胰腺癌新突破：增加恒定自然杀伤T（iNKT）细胞利于减缓病变、增大正常胰腺比例！

1.与单纯胰腺癌小鼠相比，iNKT细胞缺失的胰腺癌小鼠的胰腺上皮内瘤变（PanIN）病变增加50%，正常胰腺占比降低，小鼠的免疫能力被显著破坏。

2.mPGES-1和5-LOX水平是病变发展的关键原因，iNKT细胞缺失小鼠的胰腺肿瘤具有更高的mPGES-1/5-LOX水平，肿瘤细胞比例也有明显提升。

3.对mPGES-1/5-LOX的药理学抑制能够缓解胰腺病变、增大体内正常胰腺占比，恢复iNKT细胞缺失个体的免疫能力。

胰腺癌是一种致死率极高的恶性肿瘤，已成为危害公共健康的突出问题。由于胰腺癌患者起病隐匿、早期发现较为困难，发现时约80%的患者已处于局部进展期或晚期，患者的总体5年生存率<5%。

近年来，人们发现恒定自然杀伤T（iNKT）细胞能够强烈刺激体内的抗肿瘤免疫反应。

近期，一项题为Loss of natural killer T cells promotes pancreatic cancer in LSL-KrasG12D/+ mice的研究表明，iNKT细胞的缺失与胰腺癌的发生发展密切相关，这主要归因于胰腺肿瘤中增高的mPGES-1/5-LOX水平；相反，抑制mPGES-1/5-LOX活性能够减缓胰腺的病变程度、增大体内正常胰腺的比例，极大程度恢复iNKT细胞缺失个体的免疫能力，这对于胰腺癌的治愈至关重要。

近年来的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的炎症是通过微粒体前列腺素E合酶-1（mPGES-1）发生的，并在肿瘤进展中起重要作用；此外，5-脂氧合酶(5-LOX)及其代谢产物与肿瘤也密切相关。基于此，研究人员检测了胰腺中的CD68阳性细胞，果不其然，与正常胰腺组织相比，胰腺肿瘤具有更高的mPGES-1和5-LOX水平。耐人寻味的是，伴随着mPGES-1和5-LOX的升高，肿瘤内iNKT细胞水平降低。

小鼠和人胰腺肿瘤中的高mPGES-1和5-LOX水平

为了进一步验证iNKT细胞在胰腺癌中的作用，研究人员构建了胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠（即小鼠在激活的胰腺癌的情况下缺乏iNKT细胞）。有趣的是，与单纯胰腺癌小鼠相比，胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠的胰腺上皮内瘤变（PanIN）病变竟增加50%，正常胰腺的百分比也显著降低，表明iNKT细胞缺失会导致胰腺癌的发展、恶化。

小鼠的胰腺上皮内瘤变（PanIN）病变

众所周知，iNKT细胞能够激活NK细胞活性并影响适应性免疫。那么，小鼠的免疫反应究竟存在多大的差异呢？

研究人员随即分析了胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠的NK细胞活性、CD8细胞和Treg细胞含量。令人惊讶的是，与单纯胰腺癌小鼠相比，胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠的活化NK细胞和 CD8细胞毒性细胞的百分比降低，Treg细胞百分比明显增加——这意味着，胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠的自身免疫能力被“负向调控”。

CD8细胞毒性细胞含量

注：CD8细胞能通过释放颗粒酶和穿孔素特异性的杀伤靶细胞，从而清除各种细菌、病毒以及肿瘤细胞；Treg细胞为调节性T细胞，能够抑制其他细胞的免疫应答，维持免疫系统对自身成分的耐受，使机体保持免疫稳态。

前文已经提到， mPGES-1与5-LOX对胰腺癌的发展至关重要，对此，研究人员特意量化分析了两种小鼠胰腺肿瘤中二者的含量。与单纯胰腺癌小鼠相比，胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠的胰腺肿瘤具有更高的mPGES-1和5-LOX水平；同时，这一过程也伴随着肿瘤细胞比例的提升。

iNKT细胞的丢失增加了胰腺肿瘤中mPGES-1、5-LOX含量

那么，mPGES-1、5-LOX是否是胰腺癌发展的关键呢？

他们使用特异性mPGES-1/5-LOX 抑制剂YS121来验证以上猜想。令人意外的是，YS121治疗6周后，胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠胰腺肿瘤的PanIN病变大幅度减少，胰腺肿瘤中mPGES-1/5-LOX的百分比显著降低，CD68阳性巨噬细胞的数量也显著减少，体内高达92.5%的胰腺观测正常。

YS121对胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠胰腺肿瘤的影响

接下来“重头戏”来了，研究人员随即对小鼠的免疫能力进行了综合评估。他们发现，mPGES-1/5-LOX的药理学抑制恢复了胰腺癌/iNKT细胞缺失小鼠的NK 细胞活性；进一步的，他们证明了与未治疗小鼠相比，治疗后小鼠的胰腺肿瘤中CD8细胞毒性显著增加，Treg细胞的百分比明显下降，表明抑制mPGES-1/5-LOX的确能够在极大程度上恢复小鼠的免疫能力。

治疗后CD8细胞毒性细胞含量

截至目前，这是第一项关于iNKT细胞介导的抗肿瘤免疫在胰腺癌中作用的研究，为胰腺癌的治疗提供了新颖的思路。相信在不远的未来，iNKT细胞疗法必将为胰腺癌患者带来新的光明！

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

Janakiram NB, Mohammed A, Bryant T, Ritchie R, Stratton N, Jackson L, Lightfoot S, Benbrook DM, Asch AS, Lang ML, Rao CV. Loss of natural killer T cells promotes pancreatic cancer in LSL-KrasG12D/+ mice. Immunology. 2017 Sep;152(1):36-51. doi: 10.1111/imm.12746. Epub 2017 May 29. PMID: 28419443; PMCID: PMC5543460.