临床表明,iNKT细胞疗法通过逆转耗竭T细胞,提高急性呼吸窘迫综合征患者存活率

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目前,ARDS的治疗通常包括机械通气治疗与非机械通气治疗两大类。

亮点

1、iNKT细胞疗法使70%的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者得以存活,且安全性良好。

2、iNKT细胞疗法通过逆转ARDS患者体内衰竭T细胞,活化自体iNKT细胞和细胞毒性反应,提高ARDS患者的存活率。

3、iNKT细胞疗法持久性良好,能够为临床患者提供连续疗效。

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是一种医学急症,常发生于原发损伤或疾病起病后24~48小时以内。ARDS患者最初出现呼吸短促,通常伴呼吸浅快,患者抵抗肺部感染的能力较弱,易发生细菌性肺炎,如果不及时治疗,部分患者将无法存活。目前,ARDS的治疗通常包括机械通气治疗与非机械通气治疗两大类。其中,机械通气是主要治疗手段,主要包括面罩通气或导管通气;而非机械通气治疗则泛指药物干预等,至今尚未确定其可靠疗效。
恒定自然杀伤T(iNKT)是强效的免疫刺激因子,同时具有先天性和适应性免疫细胞表面标记。它们表达一种不变T细胞受体(iTCR),能识别并响应由非多态性MHC I样糖蛋白CD1d分子呈递的脂质抗原,杀死异常细胞,从而增强保护性免疫。
巧合的是,近期一项题为A phase 1/2 clinical trial of invariant natural killer T cell therapy in moderate-severe acute respiratory distress syndrome的研究表明,单次输注iNKT细胞能够逆转ARDS患者体内衰竭T细胞,激活树突状细胞,调节巨噬细胞含量,从而导致更高水平的iNKT细胞活化和细胞毒性反应,最终提高ARDS患者的存活率。

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首先,研究人员选取了20名接受机械通气治疗的ARDS患者,为其单次输注了大量体外扩繁的iNKT细胞,发现高达70%的患者得以存活,而对照组仅有10%存活。更为难得的是,iNKT细胞疗法安全性良好,治疗期间病人发生的不良事件主要包括贫血发热等,总体来说安全级别较高。

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患者存活率

随后,他们检测了iNKT细胞输注后患者血清中的细胞因子含量。发现与治疗前相比,抗炎因子IL-1RA含量在血清中显著升高,而促炎因子IL-7水平则显著降低。说明iNKT细胞疗法增强了机体的“消炎”能力。

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细胞因子含量

另一方面,通过对患者肺部细胞因子的检测,研究人员发现输注iNKT细胞后,主要促炎因子TNF-α和IL-1β均持续减少,抗炎细胞因子(IL-1RA、IL-4)以及淋巴细胞和中性粒细胞的激活因子和趋化因子(IL-6、IL-7、IP-10、IL-8)则大幅增加。表明iNKT细胞疗法改善了患者肺部免疫。

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细胞因子水平变化

那么,iNKT细胞是如何调节局部和全身免疫反应的呢?
为回答这一问题,他们开发了共培养试验来研究iNKT细胞与髓系细胞的相互作用。众所周知,髓系细胞能够表达CD1d,而CD1d是iNKT细胞的天然配体。有趣的是,结果表明,输注外源iNKT细胞能够激活患者体内的树突状细胞,与M1/M2型巨噬细胞相互作用。并且,M2型巨噬细胞比M1型巨噬细胞导致更高水平的iNKT细胞活化和细胞毒性反应。总之,iNKT细胞和髓系细胞之间存在高水平的串扰,这可能是iNKT细胞疗法减少患者继发感染的关键因素。

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iNKT细胞疗法与髓系细胞间的“串扰”

除此之外,输注iNKT细胞还能够在一定程度上提高患者衰竭T细胞的细胞毒性能力、活化和细胞因子IFN-γ分泌,从而挽救ARDS患者的T细胞耗竭,起到减少肺部炎症的作用。

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iNKT细胞疗法“逆转”T细胞耗竭

总的来说,研究人员证明了iNKT细胞疗法可以通过“挽救”患者体内衰竭的T细胞,激活树突状细胞,并优先于“杀死”促进感染的M2型巨噬细胞,为肺部感染制造不利的环境,从而提高ARDS患者的存活率。
最后也是最重要的是,单次输注后iNKT细胞是否能在人体内稳定且长久存在呢?
通过对患者外周血中iNKT细胞含量进行检测,研究人员发现在治疗后第6天,外周血中就能检测到活化iNKT细胞,并且含量与输注剂量成正比;直至第28天,患者血液样本仍能检测到低水平的iNKT细胞。证明iNKT细胞疗法具有很好的持久性,能够为临床患者提供连续疗效。

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患者住院期间的多个时间点的检测

综上所述,对于急性呼吸窘迫综合征患者,iNKT细胞疗法能够在提高生存率的同时,最大程度的确保治疗期药物安全性,具有极高的临床应用价值。相信随着iNKT细胞疗法的进一步深入推广,必将开启人类健康的新纪元!

 

来源:

微信公众号: 基因启明

参考文献:

Hammond, T.C., Purbhoo, M.A., Kadel, S. et al. A phase 1/2 clinical trial of invariant natural killer T cell therapy in moderate-severe acute respiratory distress syndrome. Nat Commun 15, 974 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-44905-z.

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