绘真约大咖 | 董茜教授：解答胃癌HER2状态检测的一些问题

胃癌是指原发于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，在东亚国家和地区发病率最高，国家癌症中心发布最新数据显示，胃癌在中国发病率为 28.68/100 000，在恶性肿瘤中排名第 3 位。正确检测和评价胃及胃食管结合部腺癌（也称为胃及胃食管交接腺癌）的HER2蛋白表达和基因扩增状态对胃癌的临床诊疗具有重要意义。

针对分子检测在胃癌中的意义，小编整理了几个问题：1.近年来晚期胃癌精准治疗有哪些进展？2.德曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌患者的疗效具体如何？3.NGS检测胃癌HER2状态与IHC/FISH的一致性如何？4.晚期患者使用血浆ctDNA检测HER2扩增预测抗HER2疗效是否可行？5.胃癌患者进行循环肿瘤细胞检测有何临床意义？

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1.近年来晚期胃癌精准治疗有哪些进展？

董茜教授：

胃癌是一种恶性程度高、预后较差的消化系统肿瘤。由于早期患者没有明显症状，或者有一些症状，比如说上腹不适、嗳气等非特异性症状，经常会与胃炎、胃溃疡等胃慢性疾病症状相似而被忽视，并且定期筛查患者比例较低，因此大多数患者诊断时已经处于晚期状态。在我国，目前针对胃癌的精准治疗包括分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。胃癌靶向治疗临床研究非常多，包括像曲妥珠单抗、维迪西妥单抗和德曲妥珠单抗等多种抗HER2靶向治疗药物已经获得适应证的获批。另外，Claudin 18.2靶点也是继HER2靶点之后在胃癌中的新秀。靶向Claudin 18.2表达的佐妥昔单抗也显示出显著的临床疗效。其他潜在的治疗靶点比如NTRK、FGFR2和c-MET等也被指南所推荐，为标准治疗失败的胃癌患者寻求更大的治疗机会。针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗也是近年肿瘤免疫治疗的研发热点。免疫联合化疗已经成为不可切除局晚期或转移性胃癌患者的一线标准治疗。指南也提出，对临床上拟采用免疫检查点抑制剂治疗的胃癌患者，要进行一些相关指标的检测，包括MSI/MMR状态、PD-L1状态以及肿瘤TMB等，进行精准的检测和评估。基于分子生物学标志物的精准治疗方案已经为包括胃癌在内的诸多实体瘤患者带来了生存获益的机会，期待更多的高效药物能够获批胃癌患者，扩大用药患者人群，为患者的生存带来大幅度的提升。

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2.德曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌患者的疗效具体如何？

董茜教授：

HER2蛋白是由原癌基因ERBB2编码，13%-22% 的胃癌患者会出现HER2蛋白过表达或基因扩增。HER2阳性胃癌患者肿瘤恶性程度相对比较高，并且预后比较差，接受标准化疗后疾病控制不超过半年，5 年生存率低于 20%（5%-20%），严重影响患者整体生存。得益于个体化治疗的发展，曲妥珠单抗为代表的抗HER2治疗联合化疗已经成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗方案，显著的改善了患者的生存情况。而在后线治疗中，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗也在今年 8 月份获NMPA批准，单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者。一些研究已经证实了该药物的临床疗效。DESTINY-Gastric06研究评估了德曲妥珠单抗治疗中国HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，初步分析显示，经独立评审委员会确认的一些指标，比如客观缓解率（ORR）达到 28.8%，研究者评估确认的ORR为 35.6%，中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为 7.9 个月和 5.7 个月，总生存期（OS）也达到 10.2 个月，有明显的提升。这些研究结果显示出具有临床意义和持久的肿瘤控制的反应，并且安全性可控。所以指南I级推荐中，建议所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均要进行相应分子标志物检测，靶向HER2检测正是其中之一。

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3.NGS检测胃癌HER2状态与IHC/FISH的一致性如何？

董茜教授：

准确检测HER2蛋白过表达情况或者是基因扩增对于整体胃癌筛选精准治疗是至关重要的，常用的临床检测方法包括免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。但是部分晚期患者的组织样本可能是非常有限的，基于二代测序（NGS）平台进行多基因检测，能够帮助我们探索更多潜在的治疗靶点和相应后续耐药机制，因此NGS检测方法检测胃癌HER2状态的标准引起了大家的关注。有研究显示，在胃癌中使用NGS检测HER2基因拷贝数变异与使用IHC/FISH联合检测方法评估HER2状态的一致性高达 94.7%。并且基于NGS检测到HER2扩增的患者接受抗HER2靶向治疗的PFS（无进展生存时间）明显长于未检测到HER2扩增的患者，中位PFS分别为 14 个月和 4 个月，提示NGS检测方法是检测胃癌HER2状态的一种可靠的、可供选择的方法，可用来预测抗HER2靶向治疗疗效。专家共识中也推荐对所有诊断为胃癌的患者，优先通过IHC/FISH判读HER2状态，也可使用NGS的方式来检测HER2基因扩增作为有力的补充，基于NGS检测全面评估晚期胃癌患者的HER2状态，以及RTK-RAS-PI3K等下游通路耐药基因改变，有助于抗HER2靶向治疗精准的选择，和后续耐药后治疗方案的选择。值得注意的是，HER2基因状态不能简单等价于HER2蛋白表达，所以对于IHC和NGS结果不一致需要慎重解读，可尝试使用抗HER2靶向治疗。

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4.晚期患者使用血浆ctDNA检测HER2扩增预测抗HER2疗效是否可行？

董茜教授：

对于部分晚期胃癌患者由于没有办法获取组织，或者组织块中肿瘤组织不足等各种因素，能够导致无法基于组织样本进行NGS检测。除此之外，组织样本也没有办法提供空间和时间异质性的信息。因此，基于外周血ctDNA样本的NGS检测也引起临床广泛关注。用NGS对血浆ctDNA的检测目前也有些相关的临床研究。一项研究纳入了真实世界中 215 例HER2扩增晚期胃食管腺癌患者，其中 135 例在ctDNA中检测出HER2扩增，后续患者接受了HER2靶向治疗，这个比例达到63%。并且，与未接受抗HER2治疗的患者相比，接受抗HER2治疗的患者的真实世界中至停药时间（rwTTD）和真实世界中至下一次治疗时间（rwTTNT）也是明显延长，提示对患者的精准治疗有一定的指导意义。该研究也显示，基于ctDNA检测HER2扩增是可行的，可以用来预测抗HER2靶向治疗的疗效，为患者使用抗HER2治疗提供机会。另外，一项研究表明 30 名胃癌患者的ctDNA图谱反映了在多个匹配的肿瘤组织当中发现的综合体细胞突变，但与单个肿瘤标本相比一致性较低，并且ctDNA检测的HER2扩增与肿瘤组织的一致性是比较高的。这提示基于ctDNA的方法可能为肿瘤内异质性带来的挑战提供部分解决方案，并可作为胃癌中HER2分析的潜在替代方法。

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5.胃癌患者进行循环肿瘤细胞检测有何临床意义？

董茜教授：

循环肿瘤细胞（CTC）是指从肿瘤病灶（包括原发灶或转移灶）脱落下来并进入外周血液循环的肿瘤细胞，携带有肿瘤细胞完整的基因组信息，与传统组织学活检相比，CTC具有创伤小和可重复检测等优势。专家共识指出，CTC可提供关于胃癌患者疾病状态的实时信息，监测复发转移、疗效和预后判定。复发/转移是胃癌患者死亡的主要原因，即使接受了根治性的手术切除，仍有 5%-39% 的患者会出现复发/转移。另外一个研究显示，CTC与胃癌患者术后 5 年无复发生存率是密切相关的，CTC与多指标联合检测能更好地预测患者的术后复发状况。另外，胃癌也是一种异质性强的实体瘤，转移性患者的个体化差异会影响整体治疗的疗效，对患者治疗反应进行即时的评估也是非常重要的，CTC的动态变化可以帮助我们实时监测肿瘤患者的治疗疗效，有助于快速识别无效治疗和不良预后。并且早期患者可以通过新辅助治疗和辅助治疗前后CTC的状态分析来评估疗效和预后风险的评估，CTC水平明显降低的患者提示疗效比较好，反之提示疗效未达预期，应该进行考虑动态调整治疗方案。