大剂量甲氨蝶呤、伊布替尼和替莫唑胺治疗新诊断原发CNS淋巴瘤的中国多中心研究疗效良好

MIT方案

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且具有侵袭性的B细胞淋巴瘤，通常为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是新诊断PCNSL的标准诱导治疗方案，但存在耐药性和高复发率。伊布替尼是一种BTK抑制剂，针对B细胞受体（BCR）信号通路，已在复发或难治性PCNSL中显示出疗效。替莫唑胺（TMZ）是一种能够穿透血脑屏障的烷化剂，单药治疗PCNSL有效。

国内多中心学者开展前瞻性II期研究，探讨了大剂量甲氨蝶呤、伊布替尼和替莫唑胺联合治疗方案（MIT方案）的疗效和安全性，并分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）在治疗中的潜在预测价值。近日发表于《Blood Cancer Discovery》。

研究结果

该研究是一项开放标签、多中心、II期研究，共纳入35例患者，其中33例纳入最终分析。

治疗方案：患者接受HD-MTX（3.5 g/m²，静脉滴注6小时）、TMZ（150 mg/m²，口服，第1-5天）和伊布替尼（560 mg，口服，HD-MTX清除后至第21天）的联合治疗，每3周为一个周期，最多6个周期。达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受伊布替尼维持治疗。23例患者接受了伊布替尼维持治疗。

评估方法：每两周期评估一次脑/脊髓影像和CSF中的ctDNA水平，使用国际PCNSL协作组的标准评估治疗反应。

NGS和ctDNA定量：对肿瘤组织、CSF和血浆样本进行靶向NGS，检测475个预定义基因的突变情况。

临床特征：中位年龄56岁，66.7%的患者为non-GCB DLBCL，75.8%的患者有多个脑部病变及CSF蛋白增加，15.2%的患者有眼部受累。

治疗反应：最佳总缓解率（ORR）为93.9%，完全缓解率（CRR）为72.7%。2年无进展生存率（PFS）为57.6%，总生存率（OS）为84.8%。诱导结束时的ORR和CRR为72.7%和69.7%。接受伊布替尼维持治疗的患者中，18/23保持无病生存，中位PFS为26.5个月。

基因突变：基线治疗和CSF样本进行靶向测序，475个基因中，PIM1、MYD88、BTG2和CD79B是最常见的突变基因。CSF中的ctDNA清除与影像学完全缓解一致，且与更长的PFS相关，CSF ctDNA可用于预测治疗反应和复发风险。与血浆相比，脑脊液在阳性检出率、突变基因数量和整体“基因组特征”方面与肿瘤组织具有更多相似的遗传畸变。根据LymphGen分类综合，63.3%（19/30）的患者为MCD型，6.7%（2/30）的患者为BN2型，3.3%（1/30）的患者为EZB型，26.7%（8/30）的患者为其他类型

不良事件：≥3级不良事件的发生率为27.3%，主要为血小板减少症、中性粒细胞减少症等。未观察到与伊布替尼相关的重大安全问题。

总结

MIT方案联合伊布替尼单药维持在新诊断PCNSL患者中显示出良好的疗效和耐受性，ORR和CRR均较高，且2年PFS和OS结果令人鼓舞。伊布替尼维持治疗在达到CR或PR的患者中显示出长期无病生存的潜力。

CSF中ctDNA的清除与治疗反应和生存结局相关，可能成为预测治疗效果和疾病复发的生物标志物。

该研究不仅提供了一种新的治疗方案，还探索了ctDNA在PCNSL治疗中的潜在应用价值，为未来的治疗策略提供了新的方向。

参考文献

Yan Gao, Liqin Ping, Changguo Shan, He Huang, Zhiming Li, Hui Zhou, Mingyao Lai, Linbo Cai, Bing Bai, Cheng Huang, Haoqing Chen, Xiaoyu Hong, Xiaoxiao Wang, Huiqiang Huang; High-dose methotrexate, ibrutinib, and temozolomide in the treatment of newly diagnosed primary CNS lymphoma: a multicenter, prospective phase-II study. Blood Cancer Discov 2025; https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0156