Nature子刊：海军军医大学白冲等团队发现良性气道狭窄的潜在治疗新靶点

急慢性炎症是良性气道狭窄（BAS）纤维化的重要病理，良性气道狭窄（BAS）纤维化是危重患者的常见并发症。cGAS-STING信号在炎症和纤维化中起重要作用，但 STING在BAS中的功能仍不清楚。

2025年1月3日， 海军军医大学白冲、石荟及韩超峰共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Macrophage STING signaling promotes fibrosis in benign airway stenosis via an IL6-STAT3 pathway”的研究论文，该研究研究使用 scRNA 测序证明 cGAS-STING 信号传导与 BAS 有关，这伴随着 dsDNA 的增加、STING 的表达和激活。

STING抑制或缺陷通过减少急性和慢性炎症有效缓解BAS小鼠的气管纤维化。巨噬细胞耗竭也有效改善 BAS。从机制上讲，来自受损上皮细胞的dsDNA激活巨噬细胞的cGAS-STING通路，并诱导IL-6激活STAT3并促进纤维化。综上所述，目前的结果表明，cGAS-STING信号传导诱导急性炎症并放大与良性气道狭窄相关的慢性炎症和气管纤维化，突出了BAS的机制和潜在的药物靶点。

 良性气道狭窄（BAS）是一种普遍的呼吸系统疾病，其特征是不同程度的呼吸窘迫，严重时可导致窒息甚至死亡。急性炎症和慢性炎症是良性气道狭窄（BAS）纤维化的关键病理。BAS 的主要病因是机械损伤，包括插管后气管狭窄（PITS）、气管切开术后气管狭窄（PTTS）和术后气管狭窄。随着公共卫生事件的频繁发生，气管插管是治疗肺衰竭重症监护患者的重要工具。然而，长期气管插管会导致 BAS 的风险增加。目前，BAS 的临床干预主要包括全面的支气管镜治疗，例如支架植入术和球囊扩张术。虽然外科手术显示出相当大的效果，但它们也可能导致继发性损伤，从而导致肉芽组织肉芽组织过度增殖和气管再狭窄。因此，在气道损伤期间确定新的治疗靶点以防止BAS的形成至关重要。

在复发性瘢痕增生的情况下，可以使用一些药物（如丝裂霉素 C、紫杉醇或吡非尼酮）来抑制纤维化过程，有效抑制疤痕组织的发展和复发。此外，报告表明，在炎症期使用抗生素、激素和其他抗炎药物可以在治疗气管狭窄方面产生治疗效果。过度的炎症反应通常是气道狭窄发展的重要因素，及时抑制这种反应可以有效缓解狭窄的严重程度。

气管dsDNA激活巨噬细胞cGAS-STING通路促进BAS纤维化的示意图（图源自Nature Communications ）

 cGAS-STING 通路是先天免疫的重要组成部分，起到防御机制的作用。DNA可以刺激免疫反应，当cGAS-STING通路检测到异常DNA，例如来自细菌、DNA 病毒和从细胞核、线粒体和垂死细胞释放的自身 DNA，它会被激活，导致产生 I 型干扰素 （IFN） 和促炎细胞因子。多项研究表明，cGAS-STING通路不仅在对抗外来病原体方面起保护作用，而且在感染、炎症、肿瘤、自身免疫性疾病和其他疾病等各种病症的发生和发展中也起着重要作用。此外，报告揭示了 STING 通路参与纤维化疾病的发病机制，包括肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。

STING 在造血细胞上高度表达，巨噬细胞的存在对于伤口的正常愈合至关重要。当巨噬细胞失调并释放过多的炎症因子时，伤口会发生异常愈合，导致疤痕组织的形成。既往研究表明，心肌损伤后释放的 dsDNA 会激活巨噬细胞中的 STING，从而促进心肌梗死小鼠的心肌纤维化。然而，巨噬细胞STING信号传导与 BAS之间的关系仍然难以捉摸。

在这项工作中，研究者发现通过STING的信号传导参与了BAS的开发。本研究提供的证据表明，气管损伤后释放dsDNA激活了BAS小鼠的cGAS-STING通路，并且抑制 STING减轻了良性气道狭窄的纤维化。从机制上讲，气管损伤后dsDNA激活巨噬细胞中的STING会诱导炎症因子IL-6，从而通过IL-6-STAT3轴进一步激活成纤维细胞并促进纤维化。因此，目前的研究结果表明 cGAS-STING 通路是预防BAS的潜在治疗靶点。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55170-5