EMM:温州医科大学王旭团队研究通过改善神经元坏死性凋亡治疗缺血性脑卒中的潜在靶点
昨天 iNature iNature 发表于陕西省
该研究发现去泛素化酶Otubain-2(OTUB2)的缺失缓解了缺血诱导的脑梗死和神经功能缺损,同时减少了神经元丢失、神经胶质细胞活化和神经炎症。
缺血性脑卒中作为一种常见且严重的脑血管疾病,在很大程度上仍不清楚受影响区域神经元死亡的调控机制。
2025年2月28日,温州医科大学王旭唯一通讯在EMBO Molecular Medicine在线发表题为“Deubiquitination of RIPK3 by OTUB2 potentiates neuronal necroptosis after ischemic stroke”的研究论文。该研究发现去泛素化酶Otubain-2(OTUB2)的缺失缓解了缺血诱导的脑梗死和神经功能缺损,同时减少了神经元丢失、神经胶质细胞活化和神经炎症。
OTUB2主要在神经元中表达,其缺失减少了受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)介导的神经元坏死性凋亡。此外,OTUB2通过抑制RIPK3的蛋白酶体降解来增加RIPK3蛋白的丰度。从机制上讲,OTUB2通过其活性位点C51从RIPK3中去除了K48连接的聚泛素链。重要的是,OTUB2的药理学抑制减轻了小鼠的缺血性脑损伤,并减少了人脑类器官中氧-葡萄糖剥夺诱导的神经元死亡。结果表明,OTUB2通过增强神经元坏死性凋亡来关键调节缺血性卒中损伤,表明抑制OTUB2是治疗缺血性卒中的潜在方法。
缺血性卒中是导致残疾和死亡的主要原因,每年全球约有300万人死亡。脑缺血后,氧气和葡萄糖供应中断导致1型TNF受体(TNFR1)和FAS介导的神经元程序性细胞死亡(PCD)。坏死性凋亡是一种程序性坏死,在缺血性卒中后迅速发生。在坏死性凋亡过程中,细胞破裂并泄漏促炎内容物,然后激活大脑驻留或浸润免疫细胞以激发神经炎症。因此,小分子抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)对坏死性凋亡的抑制显著减轻了缺血性脑损伤。
缺血性卒中后,受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)在受影响的神经元中被磷酸化和激活。值得注意的是,Nec-1特异性抑制RIPK1的激酶活性,对于转导坏死性凋亡信号转导至关重要。随后募集激活的RIPK1并与RIPK3相互作用,导致RIPK3的磷酸化和激活。此后,激活的RIPK3诱导混合谱系激酶结构域样伪激酶(MLKL)的磷酸化,然后寡聚化并易位到细胞器或质膜,导致膜破裂。
图1 OTUB2对RIPK3的去泛素化可增强缺血性卒中后神经元坏死性凋亡(摘自EMBO Molecular Medicine)
除磷酸化外,RIPK1-RIPK3-MLKL坏死性凋亡信号转导还受到泛素化(另一种翻译后修饰)的调节。泛素化通过调节蛋白质底物的稳定性、定位或活性来控制多种生物活性。如M1和K63连接的聚泛素链对RIPK1的修饰将下游细胞死亡信号转导为促存活和促炎NF-κB信号。此外,RIPK3在K5位点的生理泛素化支持RIPK1-RIPK3复合物的形成,从而促进坏死性凋亡。泛素化是一个可逆过程,由E1、E2和E3泛素化酶催化,并由去泛素化酶(DUB)反调控。考虑到泛素化在坏死性凋亡信号中的重要性,坏死性凋亡受DUB的密切调节。如DUBA20通过去泛素化RIPK3来破坏RIPK1-RIPK3相互作用,从而抑制坏死性凋亡。
近年来,DUB已成为缺血性卒中损伤的关键调节因子。该研究发现小鼠缺血性脑损伤受到DUBOtubain-2(OTUB2)的调控。与A20类似,OTUB2也属于卵巢肿瘤蛋白酶亚家族的DUB。已有研究揭示了OTUB2在癌症中的多方面功能。OTUB2通过增强保护性NOD2信号传导来改善结肠炎。该研究发现OTUB2的基因敲除显著改善了缺血性卒中后的脑损伤。在功能上,OTUB2通过增强RIPK3介导的坏死性凋亡来增加缺血性损伤后的神经元死亡。从机制上讲,OTUB2通过从RIPK3中去除K48连接的聚泛素链来抑制RIPK3的降解,从而增强RIPK3的丰度和活化。此外,OTUB2的药理学抑制减轻了小鼠缺血性卒中损伤和人脑类器官的神经元死亡。因此,该研究为坏死性凋亡提供了一种新的调节机制,并确定了缺血性卒中的潜在治疗靶点。
参考消息:
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-025-00206-6

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