论著|基于自动纤维定量技术研究卒中后抑郁的纤维束改变

摘 要

目的  通过自动纤维定量（automated fiber quantification, AFQ）技术研究卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）神经纤维束的结构改变，并探索与抑郁程度相关的纤维节段。

方法  纳入单部位前循环脑梗死患者，分为PSD组和卒中后非抑郁（non-PSD）组，收集发病1个月时的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和MRI数据，采用AFQ提取神经纤维束节段的部分各项异性（fractional anisotropy，FA），评估纤维束节段FA组间差异，以及差异纤维束节段FA与HAMD的相关性。

结果  共收集8例PSD和18例non-PSD患者。与non-PSD组相比，PSD组胼胝体、左侧下纵束和钩状束的节段FA降低（P<0.05）。所有患者胼胝体小钳（r=-0.418，P=0.047）和左侧钩状束（r=-0.467，P=0.029）部分节段FA与其HAMD呈负相关。

结论  AFQ精确地揭示了PSD患者的神经纤维束存在节段性的微结构损害，且胼胝体小钳和钩状束节段性微结构损害与抑郁严重程度有关。

关键词 

卒中后抑郁；缺血性脑卒中；结构损害；自动纤维定量；弥散张量成像

卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）是脑卒中后最常见的情感障碍，在脑卒中患者中的发生率约为30%^[1]。近年来，采用弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）的研究发现PSD患者脑内存在多个部位神经纤维束的微结构改变^[2-3]。然而，上述研究采用纤维束的平均弥散指标来反映纤维束整体结构变化，不能反映纤维束节段性的结构变化。而基于DTI发展起来的自动纤维定量（automated fiber quantification, AFQ）技术是一种新型的神经纤维束成像技术，能精确地定量分析纤维束节段性的微结构变化^[4]。目前AFQ已被应用在很多脑部疾病的研究^[4-5]，但尚未见有AFQ在PSD患者中的相关研究报告。本研究首次采用AFQ研究PSD患者神经纤维束节段性的微结构改变，并探讨其与患者抑郁程度的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续性收集于2021年4月至2023年12月在广西医科大学第一附属医院神经内科住院的首次发生急性单部位脑梗死患者。入组标准：①住院时符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^[6]中急性脑梗死的诊断标准；②年龄18~65岁；③初次发病，有肢体偏瘫，意识清醒，轻中度神经功能缺损即美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分1~22分；④头颅MRI证实仅有单一的前循环梗死灶；⑤既往无精神分裂症、抑郁症等精神障碍，未服用过精神科药物。排除标准：①有长期（10年以上病程）严重脑动脉狭窄、高血压、糖尿病等病史；②头颅MRI显示存在梗死灶以外、不明原因的异常信号；③合并心、肝、肾等重要器官功能衰竭。

纳入的患者根据是否患有PSD分组，即在脑梗死发病1个月时符合《精神疾病诊断与统计手册第5版》^[7]中脑梗死所致抑郁障碍诊断标准的患者纳入PSD组，不符合则纳入卒中后非抑郁（non-PSD）组。

本项目获得我院伦理委员会（伦理编号：2024-E277-01）审核批准。患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般资料 收集被试的性别、年龄、受教育年限等人口学资料。在MRI检查前2 h，采用NIHSS和17项汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton depression scale，HAMD）评价患者神经功能及抑郁状况。

1.2.2 采集DTI及T₁数据 在急性脑梗死发病1个月时采用美国西门子公司3.0 T MRI扫描仪（Magnetom, Prisma Germany）进行数据采集。DTI扫描采用平面回波成像（echo planar imaging，EPI）序列，参数：重复时间（repetition time，TR）3400 ms，回波时间（echo time，TE）87 ms，视野（field of view，FOV）24 cm×24 cm，矩阵128×128，层间距0 mm，层厚2 mm，30个弥散敏感梯度场，b值分别为0、500 s/mm²、1000 s/mm²、1500 s/mm²、2000 s/mm²。T₁扫描采用三维磁化强度预备梯度回波（3D-MPRAGE）序列，参数：TR 2300 ms，TE 2.98 ms，体素1 mm×1 mm×1 mm。

1.2.3 DTI、T₁数据预处理及部分各向异性图的计算 在Linux系统上，联合使用FSL（FMRIB Software Library）（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/）^[8]、MRtrix3（https://www.mrtrix.org）^[9]、ANTs（Advanced Normalization Tools）（https://GitHub-ANTsX/ANTs）^[10]3个软件，对所有被试的DTI原始数据进行格式转换、降噪、去环状伪影、相位编码校正、偏置场校正、获取大脑掩模等预处理，并通过张量模型计算出每例被试的部分各向异性（fractional anisotropy，FA）图。同样基于以上系统及软件，对T₁数据进行格式转换、剥除非脑组织的预处理。

1.2.4 AFQ分析 对每例被试的弥散指标图及预处理后的T₁图在Linux系统里的Matlab平台，采用AFQ（http://GitHub-yeatmanlab/AFQ）的软件包进行分析。具体步骤：①标定每例被试T₁图的前联合和后联合；②将被试的弥散指标图转换成AFQ的格式；③全脑纤维跟踪；④将全脑纤维分割为20根主要纤维束；⑤修剪各纤维束；⑥将各纤维束分成30段并计算每段的FA值。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 27.0进行统计。年龄、受教育年限、病程、病灶体积、量表评分及每根纤维束或其每个节段的FA值符合正态分布，用±s描述，采用两独立样本t检验进行组间比较，其中对于30个节段FA值的组间比较，采用错误发现率（false discovery rate，FDR）进行多重比较校正；性别、梗死灶分布用例数描述，采用χ²检验进行比较。对所有患者差异纤维束或节段FA与HAMD评分进行Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 临床资料 共纳入8例PSD患者，18例non-PSD患者。两组在性别（χ²=0.248，P=0.619）、年龄（t=-0.537，P=0.596）、受教育年限（t=1.360，P=0.186）、NIHSS评分（t=0.451，P=0.656）、病程（t=-1.140，P=0.265）、病灶体积（t=0.489，P=0.629）、梗死部位分布（χ²=2.034，P=0.565）的差异无统计学意义，而在HAMD评分的差异有统计学意义（t=9.174，P<0.010）（表1）。

表1   PSD组和non-PSD组的一般临床资料Tab.1   Clinical dada of patients with PSD and non-PSD

注：PSD，卒中后抑郁；non-PSD，卒中后非抑郁；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；HAMD，17项-汉密尔顿抑郁量表。1）与non-PSD组比较，经独立样本t检验，P<0.05。

2.2 纤维束节段FA值 由于扫描数据质量、AFQ追踪纤维束的严格性等原因，共追踪出15根纤维束，分别是双侧丘脑放射束（left and right thalmic radiation, TR_L and TR_R）、右侧扣带海马束（right cingulum hippocampus，CH_R）、胼胝体大钳（callosum forceps major, CRMa）、胼胝体小钳（callosum forceps minor, CFMi）、双侧额枕下束（left and right inferior fronto-occipital fasciculus，IFOF_L and IFOF_R）、双侧下纵束（left and right inferior longitudinal fasciculus，ILF_L and ILF_R）、双侧上纵束（left and right superior longitudinal fasciculus，SLF_L and SLF_R）、双侧钩状束（left and right uncinate fasciculus，UF_L and UF_R）、左侧弓状束（left arcuate fasciculus，AF_L）。

与non-PSD组相比（经FDR多重比较校正后），PSD组患者胼胝体小钳26.67%的节段（节段1~6、27~28）、左侧下纵束6.67%的节段（节段26~27）、左侧钩状束66.67%的节段（节段2~20、30）FA值降低，差异有统计学意义（P<0.05）；胼胝体大钳3.33%的节段（节段1）FA值降低，36.67%节段（节段9~19）的FA值增高，差异有统计学意义（P<0.05）；而其余纤维束未见有统计学差异的节段（图1）。而未经FDR多重比较校正时，除上述纤维束外，PSD组患者右侧丘脑放射束、右侧下纵束、双侧上纵束、右侧钩状束的部分节段FA值也较non-PSD组降低，差异有统计学意义（P<0.05）（图1）。

图1   15根纤维束的节段FA值的组间比较 　横坐标为纤维的节段，纵坐标为各节段的FA值。黄色曲线代表PSD组，蓝色曲线代表non-PSD组。曲线下方绿色的横线表示与non-PSD组比较，经两样本独立t检验，节段性FA值差异具有统计学意义的节段（未经FDR多重比较校正，P<0.05）。曲线下方红色横线表示与non-PSD组比较，经两样本独立t检验，节段性FA值差异具有统计学意义的节段（经FDR多重比较校正，P<0.05）。n，节段。FA，部分各向异性。Fig.1   Group-comparisons of node FA in 15 fibers

2.3 纤维束平均FA值 与non-PSD组相比，PSD患者右侧下纵束（t=-2.528，P=0.028）、左侧钩状束（t=-2.762，P=0.015）、右侧钩状束（t=-2.733，P=0.014）的平均FA值降低；而其余纤维束的FA值组间差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2   PSD组与non-PSD组神经纤维束平均FA值的组间比较Tab.2   Group comparisons of mean FA values in PSD and non-PSD groups

注：PSD，卒中后抑郁；non-PSD，卒中后非抑郁。FA，部分各向异性。TR_L，左侧丘脑放射束；TR_R，右侧丘脑放射束；CH_R，右侧扣带海马束；CFMa，胼胝体大钳；CFMi，胼胝体小钳；IFOF_L，左侧额枕下束；IFOF_R，右侧额枕下束；ILF_L，左侧下纵束；ILF_R，右侧下纵束；SLF_L，左侧上纵束；SLF_R，右侧上纵束；UC_L，左侧钩状束；UC_R，右侧钩状束；AC_L，左侧弓状束；AC_R，右侧弓状束。1）与non-PSD组比较，经独立样本t检验，P<0.05。

2.4 差异纤维束或节段的FA值与HAMD的相关性 所有患者胼胝体小钳1~6节段（r=-0.418，P=0.047）、左侧钩状束第30节段（r=-0.467，P=0.029）的FA值与HAMD评分呈负相关，其余差异纤维束或节段FA值与HAMD评分无统计学相关（P>0.05）。

3 讨论

本研究采用AFQ分析PSD患者神经纤维束的局部结构变化，发现与non-PSD患者相比，PSD患者胼胝体、左侧下纵束和钩状束的节段FA值降低，且其胼胝体小钳和左侧钩状束部分差异节段的FA值与HAMD呈负相关。

FA是DTI技术的一个指标，反映水分子沿着纤维弥散的各向异性部分与弥散张量总值的比值，与神经纤维髓鞘完整性、纤维密度及平行性呈正相关，已用于各种脑部疾病的神经纤维完整性的研究^[11-12]。这些研究多采用基于体素分析（voxel-based analysis，VBA）、基于白质骨架的弥散统计分析（tract-based spatial statistics，TBSS）和弥散张量纤维束成像（diffusion tensor tractography，DTT）等方法提取神经纤维束FA值^[12-13]。然而，上述方法存在配准精度不够、主观性强、耗时较长，而且不能提取纤维束某个局部的弥散指标等缺点^[14-16]。此外，由于纤维束不同部位的解剖特征不一致（如不同的曲线率、邻近组织的部分体积效应、呈交叉或弯曲）、髓鞘不全程分布等原因，同一纤维束上不同部位的弥散指标是不一样的^[16-17]。而AFQ技术能自动追踪全脑主要纤维束，按目标段数将神经纤维束分段，提取出每段的扩散指标，这不仅弥补了上述方法的缺点，而且更适合检测纤维束局部微结构改变^[16-18]。

本研究采用AFQ技术，发现PSD患右侧下纵束、双侧钩状束的平均FA值降低。这提示了PSD患者脑内这些纤维束存在微结构损害。这与既往使用传统的提取平均FA值分析方法的研究结果相似^[2-3]。不同的是，本研究结果进一步发现左侧钩状束66.67%的节段（节段2~20、30）FA值下降，精确展示了左侧钩状束损伤的具体节段及损伤的严重程度。此外，本研究还发现PSD患者3.33%胼胝体大钳、26.67%胼胝体小钳、6.67%左侧下纵束的节段FA值降低，而其平均FA值较non-PSD组无明显差别。提示本研究中单部位前循环脑梗死后1个月的PSD患者脑内胼胝体大小钳、左侧下纵束存在节段性的微结构损害，但未影响纤维束整体结构损害。这些纤维束分别与视空间转化、行为控制^[19]、情绪管理^[20]、记忆、认知^[21]、视觉导向的行为与决策有关^[22]，提示临床中可能需要提前关注PSD患者这些功能的变化。

本研究发现患者胼胝体小钳第1~6节段和左侧钩状束第30节段的FA值与其HAMD评分呈负相关。胼胝体小钳是由胼胝体膝部发出的纤维，连接两侧额区，与执行、注意力及情绪调节等功能相关^[23]。与健康对照相比，抑郁症患者的胼胝体表观纤维密度明显减少^[24]，胼胝体膝部和体部的FA值明显下降^[25]，且抑郁的严重程度与胼胝体膝部、丘脑前放射束等的FA值下降明显相关^[26]。右侧胼胝体梗死直接导致PSD的病例报告直接说明了胼胝体的结构损害与患者抑郁症状有关^[27]。PAN等^[28]采用基于体素的失连接-症状方法发现PSD患者的两侧颞叶白质纤维、胼胝体后部等白质纤维的失连接与其抑郁症状相关。而钩状束连接皮质-边缘系统，与抑郁症患者的情绪失调有关^[29]；抑郁症患者钩状束的FA值较健康对照降低，且与抑郁症状有关^[30]。与上述研究结果类似，本研究的患者胼胝体小钳1~6节段和左侧钩状束第30节段降低的FA值与HAMD评分呈负相关，说明患者胼胝体和钩状束该部分节段的微结构损害越严重，其抑郁症状越明显，提示脑梗死后胼胝体和钩状束这些节段微结构损害可能是梗死后抑郁潜在的神经解剖机制。

综上所述，本研究采用AFQ技术发现了单部位前循环脑梗死1个月后的PSD患者神经纤维束存在节段性的微结构损害，且胼胝体和钩状束部分节段的损害与患者抑郁症状严重程度有关。值得注意的是，本研究中使用AFQ方法只能追踪出15根神经纤维束，这可能因为本研究中采集的是高b值的弥散磁共振数据，而既往AFQ分析的多是低b值的数据，且AFQ追踪纤维的算法比较严格，而梗死灶对邻近纤维的体积效应对纤维追踪可能也有影响^[16-17]。此外，本研究还存在收集样本量少、未能收集不同病程的研究对象等缺点。采集信噪比更高的数据，收集更多病例，收集脑梗死后不同时间点、某一梗死部位的PSD患者做前瞻性或横断面研究，将是下一步研究的方向。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.010.003