J Ethnopharmacol：槐耳通过重塑乳腺癌免疫微环境和肠道菌群增强CDK4/6抑制剂的抗肿瘤作用

背景：乳腺癌是最常见的癌症类型，也是女性癌症相关死亡的主要原因。迄今为止，手术切除、放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗和激素治疗是对抗乳腺癌的主要治疗策略。尽管近年来治疗策略的进步提高了患者的生存率，但复发和耐药性仍构成重大挑战。

中医药（TCM）因其潜在的抑制各种癌症的发展与低毒性而受到广泛关注。槐耳出自《唐本草》，作为中药广泛应用约有1600年。槐耳的主要生物活性成分是真菌衍生的化合物，含有多糖、氨基酸和矿物质。作为槐耳提取物的水性产品，槐耳颗粒已被中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于治疗各种疾病，包括癌症（药品生产许可证ID：Z20000109）。一项多中心随机临床试验表明，肝细胞癌患者可以从槐耳治疗中获益。此外，一项临床研究表明，乳腺癌患者经槐耳治疗后，无病生存期（DFS）延长，情绪症状减轻。前期研究证明槐耳可促进肿瘤微环境（TME）中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的蓄积，并与他莫昔芬协同抑制肿瘤发展。因此，槐耳作为佐剂的应用可能为乳腺癌提供一种有前景的治疗策略。

帕博西尼（Palbociclib）是一种强效的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂，自2015年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，在治疗雌激素受体阳性（ER+）和人表皮生长因子受体-2阴性（HER 2 −）晚期乳腺癌方面取得了巨大成功。近年来，基础和临床研究的可喜进展支持CDK4/6抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）中的应用。尽管CDK4/6抑制剂具有优异的临床疗效，但作为单一药物的治疗价值受到频繁的原发性和获得性耐药性的限制。大约20%的乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂无反应，最初有反应的患者中有一半在两年内发生耐药性。因此，乳腺癌患者迫切需要提高帕博西尼长期疗效的治疗策略。

研究目的：系统评价槐耳是否可以增强帕博西尼的抗肿瘤作用。

方法：建立小鼠乳腺癌移植瘤模型，研究槐耳和帕博西尼的抗肿瘤作用。通过转录组学分析差异表达基因及相关通路。流式细胞术、免疫荧光和免疫组化染色观察肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的浸润情况。通过16 S rDNA测序分析肠道菌群组成，建立假不育小鼠模型，验证肠道菌群对槐耳和帕博西尼抗肿瘤作用的贡献。

结果：口服槐耳可增强帕博西尼对乳腺癌的抗肿瘤作用。肿瘤组织的转录组学分析显示，差异表达的基因与免疫功能相关。事实上，帕博西尼治疗中加入槐耳可进一步增加TME中CD8+/CD3+T细胞的比例和GzmB+CD8+T细胞的丰度。从机制上讲，16S rDNA测序显示，槐耳重塑了肠道微生物群组成，有利于Akk菌(Akkermansia，嗜黏蛋白阿克曼菌)，从而正向调节抗肿瘤免疫应答。假不育小鼠模型证实了槐耳对帕博西尼的协同作用需要肠道微生物群。此外，Akk菌的代谢产物丁酸盐，与帕博西尼协同作用，抑制肿瘤进展，促进TME中CD8+T细胞浸润。

结论：槐耳通过增加肠道微生物群中Akk菌的丰度增强帕博西尼的抗肿瘤作用，这有助于增强抗肿瘤免疫，因此，帕博西尼与槐耳联合治疗乳腺癌可能是一种有前途的策略。

原始出处：

Wang Y, Wang X, Li W, Huang H, Di C, Yang Q. Huaier enhances the antitumor effects of CDK 4/6 inhibitor by remodeling the immune microenvironment and gut microbiota in breast cancer. J Ethnopharmacol. Published online April 1, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119723