证据更新：早产儿全身性使用糖皮质激素与无脑瘫生存率的关系

儿科学顶刊JAMA Pediatrics最新发表了一项荟萃分析，根据对26项随机对照临床试验共3700名早产儿的数据研究，早产儿全身使用地塞米松治疗是提高无脑瘫生存率或是相反——降低无脑瘫生存率，与支气管肺发育不良风险相关。

背景和目的

支气管肺发育不良（BPD）是一种严重的慢性呼吸系统疾病，超过一半的极早产婴儿可能发生BPD而导致早期死亡率增加，更容易发生心肺疾病、神经发育异常，生活质量下降，并且这些健康问题可持续至儿童期甚至成人阶段。随机临床试验（RCT）或荟萃分析中，仅有少数几种药物能明显降低BPD风险，全身性使用糖皮质激素（简称激素）就是其中之一，其中又只有地塞米松和氢化可的松得到了充分的评估。这导致临床上一度非常热衷给早产儿出生后全身性使用激素，但很快随着出院后结局数据的陆续完善，情况出现了逆转，因为研究发现地塞米松也可能增加神经运动功能障碍和脑瘫风险。

有关全身性激素治疗与BPD、死亡率或脑瘫的关系，澳大利亚墨尔本大学皇家妇女医院产科、妇科和新生儿保健科 Doyle LW及其同事曾分别于2005年和2014年先后发表了两项荟萃分析加以评估。鉴于BPD和激素治疗都可能引起脑瘫，而对于医生和婴儿家长来说，避免死亡和避免脑瘫——即实现无脑瘫生存——都很重要。因而在最新发表的这项研究中，Doyle LW对前期的报告进行了更新，尝试阐明激素和BPD分别对无脑瘫生存率的贡献，并且根据不同激素类型和地塞米松的给药时间做了进一步研究。

方法概述

研究者采用了加权荟萃回归分析，纳入1989年6月至2022年3月10个国家报道的出生后全身性激素治疗RCT（符合条件的RCT需完整报告新生儿重症监护室中的BPD率、死亡率和脑瘫率）。数据分析时间为2024年4月至7月。干预措施为全身性使用地塞米松或氢化可的松。主要观察结果包括激素类型和治疗时间，对照组（不治疗组）的BPD发生率，激素组和对照组的无脑瘫生存率。

主要结果

共筛选了1686篇文献，纳入26项符合要求的RCT共3700名婴儿的数据。其中18项研究使用了地塞米松（69%），8项研究使用氢化可的松（31%）。12项研究（46%）在婴儿出生1周内开始治疗。

对照组的BPD中位发病率为50%（9%~89%，不同研究差异悬殊）。激素治疗组和对照组的无脑瘫生存率均为68%。

总体而言，有一些证据表明，全身性激素治疗对无脑瘫生存率的影响与对照组的BPD风险存在正相关关系；对照组BPD发生率每增加10%，无脑瘫生存的风险差异就增加1.6%（95%CI，-0.5至3.7；P=0.13）。

有很强的证据显示，全身性激素治疗对无脑瘫生存率的影响与BPD风险间的关系随激素类型不同而不同（相互作用系数，0.54；95%CI，0.25-0.82；P=0.001）。应用地塞米松时，激素对无脑瘫生存率的影响与BPD风险存在正相关关系，BPD风险每增加10%，无脑瘫生存的风险差异增加3.74%（95%CI，1.54至5.93；P=0.002）。当BPD风险大于70%时，应用地塞米松可提高无脑瘫生存率。相反，当BPD风险低于30%，地塞米松是有害的。

而对于氢化可的松时，证据显示是负相关关系，对照组BPD发病率每增加10%，无脑瘫生存的风险差异就会降低1.62%（95%CI，-3.51至0.28；P=0.09）。当BPD风险低于30%时，氢化可的松可能有益。

至于应该在婴儿出生1周内还是之后再开始地塞米松治疗，没有强有力的证据支持存在时间差异效应（相互作用系数，0.13；95%CI，-0.04至0.30；P=0.14）。

无脑瘫生存率 vs支气管肺发育不良

（左：地塞米松；右：氢化可的松）

（图源：Doyle LW, et al. JAMA Pediatr. doi:10.1001/jamapediatrics.2024.4575）

结论和讨论

研究结果表明，与不治疗相比，地塞米松与BPD高风险（＞70%）婴儿无脑瘫生存率的增加有关，但在低风险婴儿中应避免使用地塞米松。氢化可的松的作用尚不确定，需要进一步研究。

作者表示，这个结果与他们的假设一致，即在BPD高危婴儿中，地塞米松而非氢化可的松可改善无脑瘫生存率。两种激素效果不同的一种可能解释是，地塞米松而非氢化可的松可降低BPD发生率。一项系统评价显示，出生1周内治疗时，地塞米松组的BPD风险比（RR）为0.72（P＜0.001，17项RCT，2791名受试者），氢化可的松组RR为0.92（P=0.25，9项RCT，1376名受试者）；出生1周后治疗时，地塞米松组RR为0.76（P＜0.001，12项RCT，553名受试者），氢化可的松组RR为1.10（P=0.29，2项RCT，435名受试者）。

然而这也提出了一个问题，即如何确定婴儿的BPD风险，从而筛选出能够从全身性地塞米松治疗中获益的高风险患儿，或是相反，排除那些应避免使用这一治疗的低风险患儿。虽然当前有一些算法，但通过这些算法来指导治疗是否就能一定改善婴儿的长期预后？这也是临床面临的一大挑战。

在同刊评论中，特邀评论专家美国斯坦福大学医学院儿科新生儿与发育医学系Erik A. Jensen博士指出：全身性激素治疗来预防BPD是一个平衡风险与回报的过程 。一般认为，地塞米松对BPD高风险的早产儿有益，是安全有效且可以改善长期神经预后的干预措施，这一研究结果强化了这一认识。然而，这种方法仍然不是一个完全基于循证的策略，还有很大差距。现有地塞米松的RCT均不具备足够的统计效力来评估长期的神经安全性。

既往的荟萃分析显示，早产儿出生1周内使用地塞米松可能增加脑瘫风险。本研究有了新的发现，即在BPD高风险婴儿中，出生1周内使用地塞米松可能会提高无脑瘫生存率。Jensen认为，不应根据这个新发现而推翻“早产儿不建议早期使用地塞米松”的这一传统观点，他建议开展设计更为巧妙的研究来进一步研究。

文献来源：

1. Doyle LW, Mainzer R, Cheong JLY. Systemic Postnatal Corticosteroids, Bronchopulmonary Dysplasia, and Survival Free of Cerebral Palsy. JAMA Pediatr. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jamapediatrics.2024.4575

2. Jensen EA. Systemic Corticosteroids to Prevent Bronchopulmonary Dysplasia: Balancing Risk and Reward. JAMA Pediatr. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jamapediatrics.2024.4572