Psychological Medicine：外化与内化问题在物质使用行为中的遗传重叠模式

物质使用行为（SUBs）和物质使用障碍（SUDs）是全球疾病负担的重要风险因素，其发病机制涉及遗传和环境因素的复杂交互。研究表明，外化问题（如冲动、攻击性）和内化问题（如抑郁、焦虑）是SUBs和SUDs发展的两条主要路径，但两者在遗传层面的具体关系尚不明确。传统遗传相关性研究（如LD分数回归）仅能检测共享变异的净相关性，而无法揭示效应方向混合的情况。为此，本研究采用双变量因果混合模型（MiXeR），旨在探索SUBs和SUDs与外化及内化问题的多基因重叠模式，并分析共享变异的遗传相关性。

研究团队选取了欧洲血统人群的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，涵盖四种SUBs和SUDs（如吸烟行为、酒精使用障碍）、五种外化特质（如ADHD、风险耐受）和五种内化特质（如抑郁、神经质）。通过MiXeR模型，首先对每个性状进行单变量分析，估计其多基因性和可发现性，即基因组中因果变异的比例及其效应大小分布。随后，通过双变量分析评估性状间的遗传重叠程度和共享变异的效应方向相关性。为确保结果可靠性，研究筛选了GWAS统计效能较高的性状，并排除了违反模型假设的特定基因簇（如尼古丁受体基因簇）。

图1：根据单变量MiXeR AIC筛选GWAS

研究结果显示，SUBs与内化特质之间存在高度遗传重叠（82%-97.8%），但共享变异的遗传相关性极低（绝对值0.02-0.35），表明这些共享变异可能具有混合的效应方向。相比之下，SUBs与外化特质的遗传重叠同样显著（52%-95.9%），但遗传相关性较高（绝对值0.28-0.87），提示外化问题对SUBs的遗传影响更为一致。值得注意的是，烟草使用行为（EverSmk）与内外化特质的遗传相关性均高于酒精使用行为（DrnkWk），后者与内化特质的遗传相关性接近零，可能与其表型异质性有关。

对于SUDs或SUDs代理表型（如Cigsperday、AUD），其与外化特质的遗传重叠（56.5%-99.4%）和遗传相关性（绝对值0.25-0.95）均较高，表明外化问题在严重物质使用中起主导作用。尽管SUDs与内化特质的遗传重叠也较显著（59.7%-97.4%），但其遗传相关性高于SUBs（绝对值0.23-0.98），尤其是酒精使用障碍（AUD）与内化特质的效应方向一致为正。此外，研究还发现共享变异数量与其遗传相关性呈负相关（r=-0.66），进一步揭示了不同性状组合的遗传结构差异。

图2：每个SUB或SUD与外部化或内部化性状共享变异的百分比

本研究通过MiXeR模型揭示了SUBs和SUDs与外化及内化问题的复杂遗传关系。SUBs与内化特质的高重叠低相关性表明内化路径在物质使用初期作用有限，而外化路径则贯穿物质使用的各个阶段，尤其在SUDs中表现更为突出。这些发现为理解物质使用的遗传基础提供了新视角，并提示未来研究需进一步探索特定基因和生物学机制。此外，表型定义的改进和更大规模的GWAS将有助于提高结果的精确性。

原始出处：

Al-Soufi, L., Hindley, G., Redevand, L., Shadrin, A. A., Jaholkowski, P., Fominykh, V., Icick, R., Tesfaye, M., Costas, J., & Andreassen, O. A. (2023). Polygenic overlap of substance use behaviors and disorders with externalizing and internalizing problems independent of genetic correlations. Psychological Medicine, 55, e100, 1–10. https://doi.org/10.1017/S0033291725000108