【BMT】侵袭性淋巴瘤异基因移植新型清髓性预处理方案：吉西他滨/氟法拉滨/白消安

淋巴瘤移植预处理

难治性侵袭性淋巴瘤可通过异基因造血干细胞移植治疗，从而实现移植物抗淋巴瘤的效果。虽然减低强度预处理较为安全，但肿瘤通常进展迅速，需要更侵袭性的预处理方案。吉西他滨(Gem)、氯法拉滨(Clo)和白消安(Bu)的临床前研究中证实具有协同作用，因此MD安德森癌症中心学者进一步开展1/2期研究，评估了Gem/Clo/Bu作为侵袭性淋巴瘤的清髓性预处理方案，并进行假设：(1)省略美法仑可减少粘膜炎，这对异基因移植中很有价值；(2)Clo/Bu具有足够的免疫抑制作用以确保植入；(3) Clo/Bu比BuMel更少导致移植物抗宿主病(GVHD)。结果近日发表于《Bone Marrow Transplantation》。

研究结果

该研究纳入年龄12-65岁的难治性侵袭性B-NHL、T-NHL或霍奇金淋巴瘤，使用全相合供者。在D-6至D-4逐步增加Gem的剂量(475~975 mg/m²/日)，随后Clo (40 mg/m2/日)和Bu(目标AUC为4000μMol min/日)（D-6至D-4）。CD20⁺患者接受利妥昔单抗治疗。GVHD预防包括ATG (MUD)、他克莫司和MMF。此外将研究结果与同期接受Flu/Mel（之前的标准方案）+相合供者（包括MSD和MUD）异基因移植的配对对照组进行比较。

研究共纳入64例患者，中位年龄46岁(17-63岁)，包括31例B-NHL/22例T-NHL/11例霍奇金，36例MSD/28例MUD(均为PBPC)，既往中位治疗4线(2-10例)；18例接受过自体移植。42例异基因移植时为活动性疾病(其中12例PD)。I期部分接受最大耐受剂量治疗的患者均纳入2期合并分析，共37例。

Gem/Clo/Bu为清髓性，早期即可实现供体T细胞全嵌合；+28天中位数100%，并持续到+56、+100和+180天(每个时间点中位数100%)。Gem/Clo/Bu输注后，所有患者的中性粒细胞在中位数第0天降至<0.1/mm³，并在中位数第10天植入。血小板植入的中位时间为+11天。1例原发移植失败，成功地通过使用氟达拉滨/ATG使用同一MSD进行二次异基因移植。

毒性(粘膜炎和转氨酶升高)可控。最大耐受剂量治疗的37例患者中有23例(62%)发生3级粘膜炎，9例(24%)发生2级粘膜炎。黏膜炎开始较早，中位时间为+1天，最严重时持续中位时间为3天。肝脏异常为自限性，临床无症状，包括转氨酶升高(18例为3级，9例为2级)在中位第1达到峰值，胆红素升高(5例为3级，8例为2级)在第4天达到峰值。在整个研究中没有出现静脉闭塞性疾病的病例。腹泻(3级4例，2级6例)、皮疹(2级4例)和手足综合征(2级3例)发生率较低。无肾、心、肺或神经毒性病例。

根据Glucksberg分级系统，II-IV度/ III-IV度急性GVHD发生率分别为37%和18%；慢性GVHD为33%(重度为13%)。

发生4例致死性第二肿瘤：急性髓性白血病2例，肺腺癌2例。另有30例患者死于肿瘤复发(N=18)或感染(N=12，其中3例并发急性GVHD, 4例并发慢性GVHD)。D100和1年NRM分别为7%和18%。

42例患者可评估，各类患者的ORR/CR率：78%/71% (B-NHL), 93%/93% (T-NHL), 67%/67%(霍奇金淋巴瘤)。中位随访60个月，EFS/OS率为36%/47%（B-NHL分别为34.5%和41%；霍奇金淋巴瘤为9%和45.4%；T-NHL均为59%)。

将该研究64例患者与113例同期接受Flu/Mel清髓性异基因移植（MUD或MSD）的患者进行比较。Gem/Clo/Bu患者的中位EFS(12个月vs. 3.3个月，P=0.001)和OS(25个月vs. 7个月，P=0.003)优于Flu/Mel。此外两组的第100天(7% vs 14%，P=0.15)和第1年(18% vs 26%，P=0.27)的NRM无显著差异。

总结

该1/2期研究长期随访显示，新型清髓性Gem/Clo/Bu作为侵袭性淋巴瘤的预处理方案，毒性有限且高效，优于同期接受Flu/Mel的配对对照组，此外NRM率良好(第100天为7%，第1年为18%)。

参考文献

Ramdial J,et al.High activity of the new myeloablative regimen of gemcitabine/clofarabine/busulfan for allogeneic transplant for aggressive lymphomas.Bone Marrow Transplant . 2024 Sep 28. doi: 10.1038/s41409-024-02394-0