依托泊苷+阿糖胞苷+ G-CSF联合干细胞动员治疗复发或难治性淋巴瘤的疗效和安全性

研究背景

自体干细胞移植(ASCT)是一种治疗复发或难治性(r/r)侵袭性淋巴瘤的潜在策略。然而，一部分具有动员失败高风险的淋巴瘤患者未能动员干细胞，无法进行ASCT。

本研究的目的是探讨依托泊苷联合阿糖胞苷(EA)联合G-CSF动员治疗伴r/r侵袭性淋巴瘤的动员不良患者(PMs)的有效性和安全性。

研究方法

如果患者符合以下标准，则将其定义为预测动员不良患者(PMs):

(1):之前的收集尝试失败(未另行说明);

(2)以前接受过广泛的骨髓承载组织放疗或影响SC动员的完整疗程的治疗;

(3)符合以下两个标准:疾病进展(>2种化疗方案)、难治性疾病、脑转移广泛受累或动员时细胞量<30%;年龄> 65岁。

动员方案：所有患者均接受EA治疗(依托泊苷100 mg/m2, qd d1~3;阿糖胞苷0.5 g/m2, q12h d1~3)和G-CSF (5µg/kg/d)，从d5至采血最后一天。慢性肾病≥3期患者依托泊苷剂量降至50mg/m2。

研究终点

最佳动员定义为动员的CD34+细胞≥5×106/kg，充分动员定义为动员的CD34+细胞≥2×106 /kg。主要终点是确定实现充分和最佳动员的患者比例。次要终点包括进行的采集的平均次数、采集开始的时间、不良事件和与EA给药相关的住院天数。

研究结果

共有98例诊断为r/r淋巴瘤的患者接受了EA作为化疗动员方案，其中39例患者被归类为PM并入组研究。总的来说，PM队列的中位年龄为40岁(范围:8-63岁)，其中26名(66.7%)为男性。只有6例(15.4%)患者体重超过75kg。初诊时，16例(41.0%)患者IPI评分≥3。在组织学亚型上，HL 5例(12.8%)，NHL 34例(87.2%)，其中NHL- B26例，NHL- T 5例，NHL- NK 3例。在动员前，10例(25.6%)患者达到完全缓解，而14例(35.9%)患者处于稳定或进展阶段。此外，37例(94.8%)患者接受了两种或两种以上的化疗，化疗周期的中位数为10(范围:3-17)。

此外，从诊断到活动的中位时间间隔为15个月。患者特征总结见表1。

利用流式细胞术，在收集的所有PBSC样本中均匀检测CD34+细胞。在PM队列中，循环CD34+细胞的中位数峰值数为148.0/ul，而总体和第一天收集的CD34+细胞的中位数分别为17.99×106 /kg和15.86×106 /kg。在39例PMs中，只有1例患者未能达到足够的活动目标，而31例(79.5%)通过中位1次采血达到最佳动员。值得注意的是，在35例(89.7%)r/r淋巴瘤患者中，单次采集足以靶向足够数量的CD34+细胞用于ASCT, 76.9%(30/39)预测PM患者在两次采集中获得最佳收集。与动员前获得部分缓解或较好反应的患者相比，反应较差的患者收集的总CD34+细胞中位数显着降低(6.65 vs 22.12×106 /kg, p=0.004)。进一步分析比较PMs和其他59例非PMs淋巴瘤患者的动员效果，两组之间在充分(97.4% vs. 98.3%)或最佳(79.5% vs. 84.7%)动员率方面没有显著差异。

以上发现总结于表2。

在研究中观察到的主要并发症是骨髓抑制。然而，没有出血或死亡的记录。总体而言，所有PM患者均出现4级中性粒细胞减少症，37例(94.9%)患者出现4级血小板减少症。4级血小板减少的中位持续时间为3天(范围:0-8天)，在采血小板前需要最少的血小板输注(中位1.9，范围:0-4.4)。虽然38例(97.4%)PM患者需要血小板输注，但只有4例(10.3%)患者在动员过程中需要红细胞输注。总体而言，26例(66.7%)PM患者因2-3级感染需要抗生素治疗，在活动期间没有发生4级感染。发热性中性粒细胞减少24例(61.5%)。最常见的感染是呼吸道感染(20.5%)和不明原因的发热性中性粒细胞减少(23.1%)。其他感染部位包括口腔黏膜4例、肛周3例、败血症1例、消化道1例、泌尿道1例。抗生素给药的中位持续时间为4天(范围:0-10天)。

详细的毒性数据见表3。

所有PM患者都按计划接受了ASCT，在活动到移植期间(中位数:44.5天)未观察到疾病进展。在输注PBSC后，所有PM患者的血液学都成功恢复，除了一名NK/ t细胞淋巴瘤患者在接受调理化疗后死于严重败血症。我们注意到中性粒细胞和血小板植入时间相似(平均:10.5 vs。

11.5天)。虽然所有患者在血液学恢复前都需要输血小板，但只有12例(30.8%)患者需要输红细胞。有趣的是，与没有实现最佳动员的淋巴瘤患者相比，实现最佳动员的淋巴瘤患者经历了更快的中性粒细胞植入(中位数天数:10 vs. 11, p=0.034)和血小板植入(中位数天数:11 vs. 12, p=0.037)。然而，在PM患者中没有观察到类似的现象。

关于血液学重构的详细数据总结于表4。

研究结论

综上所述，本研究首次探讨了EA在大队列r/r淋巴瘤患者中的动员效果。我们的研究结果表明，对于r/r淋巴瘤患者，包括那些预测为动员能力差的患者，EA加G-CSF是一种有效且耐受的PBSC动员方案。该方案可能是r/r淋巴瘤患者的一种选择，特别是那些正在接受补救性ASCT治疗的患者，而普利沙福的可用性有限。

然而，通过前瞻性随机研究和适度减少感染高风险患者(如高龄或有严重感染史的患者)的EA剂量进行进一步评估是有必要的，以比较EA与普通动员方案的成本效益和安全性。

参考文献

[1] Zhu Z, Li X, Yuan X, Chen X, Lin T, Guo X, Li N. Efficacy and safety of stem cell mobilization with etoposide +cytarabine plus G-CSF in poor mobilizers with relapsed or refractory lymphoma. Front Immunol. 2024 Jul 18;15:1439253. doi: 10.3389/fimmu.2024.1439253. PMID: 39091501; PMCID: PMC11291192.