Nat Commun：浙江大学应美丹团队发现重塑琥珀酸盐代谢是治疗SDH缺陷急性髓系白血病的前景途径

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia， AML）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，耐药与其预后不良密切相关，5年生存率仅为27%。虽然一些研究已经调查了AML的耐药机制，但它们提供的见解有限，在克服临床耐药方面进展甚微。

2024 年 11 月 13 日，浙江大学应美丹团队在 Nature Communications 在线发表题为 “Succinate dehydrogenase deficiency-driven succinate accumulation induces drug resistance in acute myeloid leukemia via ubiquitin-cullin regulation” 的研究论文。该研究发现琥珀酸脱氢酶（SDH）缺乏和琥珀酸过积累是AML的典型特征，在引起AML细胞对各种抗癌疗法的抗性方面具有显著的作用。

从机制上讲，琥珀酸盐以一种先于转录激活的方式促进致癌蛋白的积累。这种功能是通过琥珀酸触发的泛素偶联酶E2M （UBC12）磷酸化上调介导的，这会损害其E2在cullins类化修饰中的功能。值得注意的是，氟达拉滨降低琥珀酸盐可以恢复SDH缺陷AML的抗癌药物敏感性。总之，该研究揭示了琥珀酸盐通过调节p-UBC12/cullin活性驱动耐药的功能，并指出重塑琥珀酸盐代谢是治疗SDH缺陷AML的一种有希望的方法。

琥珀酸脱氢酶（SDH）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）和富马酸水合酶（FH）是三羧酸（TCA）循环中的经典肿瘤抑制因子。当突变或下调时，它们通过引起肿瘤代谢物的积累来促进肿瘤的进展。其中，IDH突变与约20%的AML患者的进展密切相关，并且可以很好地用于治疗。这启发探索SDH或FH改变是否也在AML中发挥作用，这在很大程度上是未知的。SDH缺乏导致琥珀酸盐积聚，在实体瘤中经常缺乏，并与预后不良有关。有趣的是，SDH缺乏与胃肠道间质瘤（GIST）患者的伊马替尼耐药有关，这提出了SDH缺乏与耐药之间有趣的可能相关性。然而，SDH缺乏与癌细胞耐药之间的关系仍然知之甚少。

虽然目前报道的SDH缺乏和琥珀酸盐的促瘤机制与IDH/FH改变非常相似，主要是通过抑制α -酮戊二酸（αKG）依赖性双加氧酶，从而激活HIF1α，但这并不能解释肿瘤细胞对外源应激的所有原始和快速适应。此外，HIF1α也被发现作为肿瘤抑制因子，特别是在AML中。因此，有必要确定与SDH缺乏相关的其他致癌机制。在哺乳动物中，大约20%的蛋白质经过不断的合成和降解，降解过程由cullins介导的泛素化调节。维持这些蛋白（尤其是癌蛋白）的稳态水平对细胞的正常功能至关重要，从而促进恶性表型。翻译后修饰（PTMs），如cullin-ring-ligases （CRLs）介导的泛素化可以快速调节丰富的蛋白质稳定性。在这种情况下，作者团队产生了好奇，除了转录激活外，PTM介导的蛋白质快速调节是否在琥珀酸盐和其他肿瘤代谢物使肿瘤细胞抵抗外部应激源的能力中发挥作用？

氟达拉滨重塑琥珀酸代谢可拮抗 AML 细胞的耐药性（图源自Nature Communications）

在这里，作者已经确定SDH在AML中经常缺乏，很可能是由转录下调或基因突变引起的。SDH缺乏驱动的琥珀酸盐积累可导致AML细胞对各种抗癌疗法产生耐药性。该研究发现UBC12是参与类化修饰的两种E2酶之一，可以被磷酸化。这种被琥珀酸增强的磷酸化负调控了UBC12的E2酶活性和cullins类泛素化，从而全面调控了WEE1等癌蛋白的稳态，在SDH缺乏症诱导的耐药过程中发挥了重要作用。

琥珀酸盐促进蛋白质稳定性的功能为AML细胞提供了对抗癌治疗的快速防御机制。此外，作者团队已经证明通过氟达拉滨重塑失调的琥珀酸盐代谢在体外和体内均可显著抑制sdh缺陷型AML，低浓度氟达拉滨可有效增强一线药物在AML治疗中的抗癌作用。因此，该研究发现SDH缺乏症可能是表现出耐药性的AML的潜在分子亚型，并提出钝化琥珀酸盐的代谢衰竭可能产生克服SDH缺陷肿瘤临床耐药的有效策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53398-9