【AJH】泽布替尼单药治疗CLL/SLL的中国多中心真实世界研究

泽布替尼治疗CLL/SLL

BTK抑制剂现在是初治（TN）和复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的标准治疗。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有更好的BTK特异性和更少的脱靶抑制，与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，在大型III期ALPINE研究中显示出更好的疗效和更高的安全性。但目前泽布替尼治疗中国CLL/SLL尚缺乏真实世界研究。因此国内学者开展了一项多中心真实世界研究，详细介绍了泽布替尼单药治疗中国CLL/SLL患者的疗效和安全性，近日发表于《American Journal of Hematology》，通讯作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授。

研究结果

该研究纳入上海9家中心接受泽布替尼治疗超过3个月的CLL/SLL患者共138例，包括90例(65.2%)为TN，48例(34.8%)为R/R；中位68岁。在109例可获得数据的患者中，27例（24.8%）患者检测到原发性TP53缺失和/或突变，TN和R/R患者中TP53畸变率分别为21.9%和30.6%。

42例（30.4%）患者为转自伊布替尼转尼，先前伊布替尼治疗的中位持续时间为12.9个月。28例（20.3%）患者发生泽布替尼减量，中位至减量时间为2.1个月，减量后患者接受80mg，每日2次。31例患者停药，中位至停药时间为15.0个月，其中48.4%因疾病进展而停药。。

121例可评估疗效患者的总缓解率（ORR）为86.0%，10例（8.3%）患者达到完全缓解（CR）；注：17例患者在开始泽布替尼已因伊布替尼治疗达到CR，因此排除于ORR的敏感性分析之外。138例患者中，20例（14.5%）为进展性疾病，其中9例为原发性TP53异常。对11例患者进行疾病进展时的BTK突变分析，其中4例患者存在BTK C481S突变，包括3例既往有伊布替尼暴露的患者。5例（3.6%）患者存在组织学证实的Richter转化。

中位随访36.8个月，未达到中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），整个队列的36个月PFS和OS率分别为77.7%和88.5%。

按治疗线分层时，与TN组相比，R/R组的PFS显著缩短（p=0.004）， R/R组的36个月PFS率为64.8%， TN组为84.3%；两组总生存率无显著差异（83.0% vs. 92.3%，p=0.069）。

TP53畸变对PFS和OS均无影响（p=0.362，p=0.512）。值得注意的是，与接受全剂量治疗的患者相比，由于任何原因减少泽布替尼剂量的患者的PFS和OS明显较差（p=0.005，p=0.031），并且显著更高龄（t=2.731，p=0.007）。

在多因素分析中，既往治疗（R/R）和泽布替尼剂量减少与较差的PFS显著相关（p=0.006, p=0.009）。性别、年龄、临床分期、IGHV突变状态、复杂核型、11q缺失和泽布替尼暂停对PFS和OS均无显著影响。

共117例（84.8%）患者在治疗期间经历至少一次任何级别不良事件（AE）。所有级别AE中最常见的是疲劳（31.2%）、感染（29.7%）、中性粒细胞减少症（24.6%）和出血（23.9%）。36例（26.1%）患者发生至少一次≥3级AE，最常见的≥3级AE为感染（14.5%，主要是肺炎，12.3%）和中性粒细胞减少症（10.1%）。23例（16.7%）患者发生至少1次严重不良事件（SAE）。发生心脏不良事件7起（5.1%）(心悸2.9%；室性心动过速，1.4%；房颤0.7%)，无心脏相关死亡报告。3例患者有房颤史，在泽布替尼治疗期间未观察到房颤复发或恶化。在61例基线血清学证据为乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者中，7例（11.5%）患者在服用泽布替尼后出现HBV再激活。

共有21例患者由于伊布替尼相关不耐受事件而改用泽布替尼治疗，疾病控制（≥疾病稳定）率为81.0%。21例患者曾报告26起伊布替尼相关不耐受事件，所有事件均为非血液学AE，以出血为主；在泽布替尼治疗期间，14起（53.8%）和11起（42.3%）不耐受事件未复发或复发程度较低。2例患者曾发生伊布替尼相关心律失常（心房早搏和室性早搏各1例），在服用泽布替尼时均未复发。

总结

该报告是泽布替尼单药治疗CLL/SLL患者的首个也是最大样本的真实世界评估，证实其疗效和安全性。中位随访36.8个月，生存率与临床试验一致，无论是初治患者还是复发/难治性患者。接受一线泽布替尼治疗的患者的PFS明显长于R/R患者，表明早期给予泽布替尼治疗对CLL/SLL患者有更好的预后。

此外该研究结果表明，在临床实践中，泽布替尼是伊布替尼不耐受患者维持疗效和减少伊布替尼相关副作用的有效选择。减少泽布替尼剂量会显著降低生存期，从而强调了全剂量持续暴露以最大化其抗白血病活性的重要性。因此，识别和管理泽布替尼单药持续治疗期间的不良事件非常重要。一旦不良事件在剂量减少后得到充分改善，应考虑恢复全剂量泽布替尼。

参考文献

Luo J, Zhang J, Liu L,et al.Efficacy and safety of zanubrutinib monotherapy for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: A multicenter, real-world study in China.Am J Hematol . 2024 Nov 4. doi: 10.1002/ajh.27519.