Nat Cancer：秦骏/郑明月等开发靶向ZMYND8 抑制前列腺癌神经内分泌转分化策略，破解耐药难题！

男性从腺癌向神经内分泌前列腺癌(NEPC)的转分化导致抗雄激素治疗抵抗。

2025年3月18日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏、中国科学院上海药物研究所郑明月、陆军军医大学Liu Qiuli共同通讯在Nature Cancer在线发表题为“Targeting the histone reader ZMYND8 inhibits antiandrogen-induced neuroendocrine tumor transdifferentiation of prostate cancer”的研究论文，该研究发现靶向组蛋白阅读器ZMYND8抑制抗雄激素诱导的前列腺癌神经内分泌肿瘤转分化。

该研究将CRISPR Cas9筛查与肿瘤转移的单细胞RNA测序追踪相结合的分析表明，抗雄激素诱导的锌指MYND-type含8 (ZMYND8)依赖的表观遗传程序编排NEPC转分化。Zmynd8的去除阻止NEPC的发展，而由achaete-scute同源物1介导的ZMYND8上调促进NEPC分化。叉头盒蛋白M1 (FOXM1)稳定ZMYND8与染色质区域的结合，其特征在于H3k4me 1–H3k14ac修饰和FOXM1靶向。抗雄激素治疗从雄激素受体释放SWI/SNF染色质重塑复合物，促进其与ZMYND8–FOXM1相互作用，上调关键的神经内分泌谱系调节因子。研究人员开发了iZMYND8-34，这是一种旨在抑制ZMYND8的组蛋白识别的小分子，它有效地阻止了NEPC的发育。这些发现揭示了由雄激素剥夺疗法诱导的ZMYND8依赖性表观遗传编程在编排谱系命运中的关键作用。针对ZMYND8成为阻碍NEPC发展的一个有希望的策略。

雄激素剥夺疗法(ADT)是局部晚期和转移期前列腺癌(PCa)的标准治疗方法。尽管最初有反应，但肿瘤经常以更具侵袭性和转移性的形式复发，称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，它通常保留腔腺癌特征(CRPC腺)，并仍然依赖雄激素受体(AR)信号。因此，开发了下一代AR途径抑制剂，如乙酸阿比特龙酯(Abiraterone Acetate，ABI)和恩杂鲁胺(enzalutamide，ENZ)。然而，它们的有效性受到反复出现的高度可塑性和不同分化状态的阻碍，例如神经内分泌(NE) PCa (NEPC)的出现。NEPC是最致命的亚型，占耐药肿瘤的20%，可迅速导致死亡。除了其独特的小细胞形态学外，NEPC还表现为典型AR信号传导减少和NE谱系标志物(例如嗜铬粒蛋白A (CHGA)、突触素(SYP)和神经细胞粘附分子1 (NCAM1))的异常表达以及干细胞程序的激活。

小鼠中的谱系追踪和人类标本中的突变谱表明，NEPC主要通过ADT期间腺癌细胞的转分化产生。这种转变似乎是在没有获得新突变的情况下发生的；相反，特定的突变背景，如TP53和RB1缺失，易患肿瘤。促进NEPC发展的因素包括基因的激活，如ONECUT2、SOX2、FOXA2、MYCN和POU3F2(也称为BRN2) ，以及Janus激酶-信号转导和转录激活途径的上调。一些表观遗传调节因子，如组蛋白甲基化转移酶EZH2和SETD2以及染色质重塑复合物SWI/SNF，与NEPC状态有关。

ZMYND8触发NEPC的转分化（图源自Nature Cancer）

研究表明，前列腺癌细胞使用ZMYND8依赖的表观遗传程序来促进其谱系转换。ZMYND8作为组蛋白阅读器，识别H3K4me1和H3K14ac。ZMYND8具有双重功能。首先，它通过与赖氨酸去甲基化酶5C相互作用抑制增强子活性并下调对转移至关重要的基因的表达。相反，ZMYND8招募正转录延伸因子B、含溴域的蛋白4和固醇调节元件结合蛋白2来正调节基因表达，从而促进肿瘤发生。

在这里，研究人员使用了一个临床前平台，包括类器官、患者来源的异种移植物(PDXs)和鼠模型，结合转录组和表观遗传学分析，来研究ZMYND8在NEPC转分化中的作用。总的来说，该研究证明了ZMYND8介导的非NE肿瘤细胞向NE肿瘤细胞的命运转变，伴随着ADT诱导的FOXM1–ZMYND8–SWI/SNF染色质重塑。对ZMYND8的药物抑制是抑制NEPC发展和克服治疗耐药性的一种有前途的策略。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00928-z#Sec44