BJOG.：妊娠期间全身性抗菌药物暴露与流产风险：一项基于人群的登记研究

流产是最常见的不良妊娠结局之一。虽然某些药物已知与较高的流产率相关，但许多药物对这一妊娠结局的影响仍知之甚少。全身性抗菌药物，包括抗生素和抗真菌药，是孕妇最常使用的药物之一。在挪威，2006年至2016年期间，有27.6%的孕妇处方使用了抗生素，其中青霉素类抗生素占比超过60%。然而，妊娠期间接触抗菌药物已与儿童期健康结局相关，包括肥胖和神经精神障碍，同时也与先天性畸形、早产和流产等妊娠结局有关。本研究旨在评估妊娠期间暴露于不同全身性抗菌药物后的流产风险，并解决以往研究中存在的偏倚问题。

本研究是一项基于人群的队列研究，关联了四个全国性登记处：挪威医学出生登记处（MBRN）、挪威处方药物登记处（NorPD）、挪威患者登记处（NPR）和挪威健康报销控制与支付数据库（KUHR）。使用时间分层Cox回归模型，结合重叠权重，考虑时变暴露和14天滞后以防止反向因果。对选择性终止妊娠进行右删失以处理竞争风险，同时调整常见感染，并对指示性混杂进行概率偏倚分析。

共收集了389,560例女性的704,082次妊娠数据。其中，92,914次（13.2%）为流产，78,522次（11.2%）为选择性终止妊娠，530,577次（75.4%）为活产，2069次（0.3%）为死产。共有91,836例（13.0%）女性在妊娠前18周内使用了抗菌药物。

大多数流产和选择性终止妊娠发生在妊娠第7至12周之间。在随访的第125天，相比未暴露的妊娠（14.3%，95% CI：14.2%-14.4%），暴露于任何全身性抗菌药物下的妊娠流产发生率更高（16.7%，95% CI：16.4%-17.1%）。在选择性终止妊娠方面也观察到类似趋势，暴露妊娠（16.3%，95% CI：15.9%-16.6%）的终止率高于未暴露妊娠（11.1%，95% CI：11.0%-11.2%）。

图1：按抗菌药物暴露情况分层的流产和终止妊娠的累积发生率

在加权模型中，本研究发现呋喃妥因（HR＝0.75；95% CI：0.66-0.84）和匹美西林（HR＝0.91；95% CI：0.87-0.95）与流产风险呈负相关。暴露于阿莫西林与流产风险无关（HR＝0.91；95% CI：0.87-1.05）。然而，研究确定了暴露于甲硝唑（HR＝2.00；95% CI：1.82-2.21）、环丙沙星（HR＝1.89；95% CI：1.62-2.20）、头孢氨苄（HR＝1.87；95% CI：1.57-2.22）、氟康唑（HR＝1.61；95% CI：1.45-1.78）、甲氧苄啶-磺胺类（HR＝1.49；95% CI：1.36-1.63）、四环素类（HR＝1.49；95% CI：1.39-1.60）、大环内酯类（HR＝1.36；95% CI：1.28-1.44）、甲烯土霉素（HR＝1.21；95% CI：1.02-1.42）、双氯西林（HR＝1.15；95% CI：1.02-1.29）和青霉素V钾（HR＝1.08；95% CI：1.03-1.13）会增加流产风险。此外，概率偏倚分析表明，常用抗菌药物的关联可能由潜在感染驱动。

本研究也存在一些局限性，如研究缺乏来自二级护理的更严重感染的数据。如果抗菌药物或感染与极早期未检测到的流产相关，则可能发生差异性选择偏倚，从而使研究的估计值归零。挪威处方药物登记处（NorPD）仅包含初级护理中分发的处方药物，未收集住院期间给予的药物，且由于患者不依从，分发的抗菌药物可能未被服用，从而导致非差异性暴露误分类。此外，不能排除社会经济地位、体重指数（BMI）和感染严重程度造成残留混淆的可能性。

综上所述，尽管本研究表明，呋喃妥因、匹美西林和阿莫西林不会增加流产风险，但其他较少使用的抗菌药物可能具有更高的风险。通过解决关键偏倚，本研究提供了孕早期抗菌药物使用与流产风险之间更可靠的评估。

原始出处：

Boissiere-O'Neill T, van Gelder MMHJ, Engjom HM, Nordeng HME. Exposure to Systemic Antimicrobials During Pregnancy and Risk of Miscarriage: A Population-Based Registry Study. BJOG. 2025 Mar 28. doi: 10.1111/1471-0528.18155. Epub ahead of print. PMID: 40151928.