越用免疫治疗肿瘤长得越快？原来是基因在搞鬼！

当免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤领域掀起革命浪潮时，一个令人不安的现象悄然浮现：少数患者接受治疗后，肿瘤不仅未退缩，反而以惊人的速度疯狂生长——这就是“超进展”（HPD）。最新研究揭露，MDM2扩增、EGFR突变等5个基因“叛徒”是幕后推手。它们如何摧毁免疫防线？如何精准筛查？又有哪些替代方案能扭转危局？

一、超进展真相：5个关键基因突变需警惕

MDM2扩增：免疫治疗的“禁忌症”

• 数据：MDM2/MDM4扩增患者使用ICI治疗后，客观缓解率（ORR）仅为8%，超进展风险高达66.7%（来源：ASCO会议报道）。

• 机制：MDM2蛋白抑制p53功能，导致肿瘤细胞凋亡逃逸，PD-1抑制剂无法逆转这一过程。

• 病例：一名62岁肺癌患者因MDM2扩增接受帕博利珠单抗治疗，2个月内肝转移灶增大200%，最终因多器官衰竭去世。

EGFR突变：靶向与免疫的“冰火两重天”

• EGFR敏感突变（19del/L858R）患者中，超进展比例高达20%-50%。然而，部分EGFR突变患者通过免疫联合化疗（如培美曲塞+卡铂+帕博利珠单抗）仍可获得长期生存（总生存期OS>48个月）。

• 机制：EGFR突变可能通过上调PD-L1表达，形成免疫抑制微环境。

CCND1/FGF通路：肝癌超进展的“帮凶”

• 数据：11q13染色体扩增（含CCND1、FGF3/4/19基因）的肝癌患者，ICI治疗后无进展生存期（PFS）缩短50%。

• 机制：FGF通路激活促进血管生成，加速肿瘤侵袭。

TMB低但PD-L1高表达：假性“免疫优势”

• 陷阱：PD-L1≥50%但肿瘤突变负荷（TMB）<10mut/Mb的患者，超进展风险增加3倍。

• 原因：肿瘤缺乏新抗原，PD-1抑制剂无法激活有效免疫应答。

STK11缺失：免疫治疗的“死胡同”

• 数据：STK11缺失的非小细胞肺癌患者，ICI治疗后ORR为0%（来源：ASCO更新）。

• 机制：STK11缺失导致DNA修复缺陷，尽管肿瘤突变负荷高，但免疫细胞无法有效浸润。

二、NGS检测优先级：分层筛查策略

检测时机与动态管理

• 治疗前：通过组织检测筛查MDM2、EGFR、STK11。

• 治疗中：每6-8周通过ctDNA监测FGF通路动态变化。

• 进展时：重复活检明确假性进展（病理淋巴细胞浸润）或真性超进展。

三、替代治疗方案：4大破局策略

MDM2扩增患者：临床试验优先

方案：MDM2抑制剂（如Idasanutlin）联合PD-1单抗（NCT04143059试验）。

数据：疾病控制率（DCR）达45%，中位PFS延长至4.2个月。

EGFR突变患者：免疫+化疗/双抗

适用人群：PD-L1≥25%且无STK11缺失。

结果：EGFR 19del患者ORR达59.4%，中位PFS为5.1个月。

方案1：培美曲塞+卡铂+帕博利珠单抗（ORIENT-31研究）。

方案2：CTLA-4+PD-1抑制剂（如伊匹单抗+纳武单抗）。

抗血管生成治疗：阻断“帮凶”通路

药物：安罗替尼/贝伐珠单抗联合免疫治疗。

机制：抑制VEGF通路，改善肿瘤微环境缺氧状态。

数据：超进展患者使用安罗替尼后，部分缓解率（PR）达30%-40%，中位PFS延长至3.6个月。

细胞治疗：TILs疗法“绝地反击”

适用人群：超进展后无驱动基因患者。

机制：体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），回输后增强抗肿瘤免疫。

数据：ORR约15%-20%，部分患者实现长期生存。

总结

免疫治疗超进展是基因突变驱动的复杂现象，精准筛查是避免悲剧的关键。通过NGS检测识别高风险基因突变，并根据患者具体情况制定个体化治疗方案，可显著改善预后。“对MDM2扩增或EGFR突变患者，免疫治疗需联合靶向或化疗；TMB低但PD-L1高表达者，建议入组临床试验。”

参考文献

1.Nature Cancer. MDM2 amplification drives hyperprogression in immunotherapy.

2.Clinical Cancer Research. EGFR mutations and hyperprogressive disease in NSCLC.

3.ASCO 2025会议摘要. STK11缺失与免疫治疗耐药机制.

4.CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023版）.