Cancer Discov：遗传性突变肾母细胞瘤的基因组特征和进化

儿童肾脏癌症——肾母细胞瘤（Wilms Tumour）是最常见的儿童实体瘤之一，其发生与基因易感性密切相关。研究显示，大约10%的儿童癌症患者携带遗传性致癌基因突变，而在肾母细胞瘤患者中，这一比例高达30%。虽然许多已知的易感基因在肾脏发育中发挥关键作用，但这些基因突变的起始时间和肿瘤发生机制尚未充分阐明。揭示不同基因易感突变如何影响肾母细胞瘤的基因组变化和肿瘤发生路径，将为个体化治疗策略的制定提供参考。

近日，来自英国 Wellcome Sanger 研究院的 Sam Behjati 团队在 Cancer Discovery 发表了题为 Predisposition Footprints in the Somatic Genome of Wilms Tumours 的论文，揭示了肾母细胞瘤中基因易感突变与肿瘤发生之间的复杂关联。研究表明，不同的基因突变会在肾脏发育的不同阶段影响肿瘤形成。一些肾癌中的常见基因突变，如WT1和TRIM28，不仅决定了肿瘤发生的可能性，还限制了潜在的肿瘤驱动突变的多样性。肾母细胞瘤的发生路径可能因遗传基因突变的类型而被“预先设定”，这些数据提示了基于基因变异的个性化肾母细胞瘤管理策略的重要性。

研究团队收集了137名肾母细胞瘤患儿的237个肿瘤和正常组织样本，采用全基因组测序（WGS）、RNA测序和全基因组甲基化检测，系统分析了遗传和嵌合突变的模式与频率。

 在71名患者中，明确识别出遗传性或嵌合性突变，包括WT1、TRIM28等关键基因。通过对比这71名患者和没有遗传性突变的患者，发现有遗传突变患者中位年龄更小（10个月对36个月）。

不同遗传突变患者的整体基因谱也有差异，在易感突变患者中，肿瘤突变负荷没有显著增加，但驱动突变的种类和频率受限。比如遗传WT1基因突变患者经常具有Wnt信号通路相关基因（如CTNNB1、AMER1）的协同突变，这导致了显著的肿瘤表现差异，提示WT1基因和Wnt通路的功能交互在肾母肿瘤发生中具有决定性作用。同时，有遗传性WT1或TRIM28突变的肿瘤几乎没有发现别的驱动突变，但散发WT1或TRIM28突变肿瘤则有着广泛的驱动突变谱。

研究者还收集了患者的正常肾组织，发现在遗传性WT1和TRIM28突变患者的正常肾组织中，检测到显著的克隆扩增现象，表现为特定突变在正常组织中的高频积累。这些突变形成了“癌前克隆”，提示肿瘤可能早在发育期就已开始演化。

为了研究肿瘤的进化路径与转移模式，团队对比了多发性肿瘤患者的不同病灶，包括双侧肾母细胞瘤和转移肿瘤，以及二次肿瘤。

分析显示，双侧肾母细胞瘤左右两侧肿瘤的突变谱显著不同，表明它们起源于独立的细胞克隆。但同一侧的不同肿瘤群具有同一个起源。

同时，让人意外的是，部分患者的转移瘤也表现出完全和原发病灶不同的突变特征，表明转移肿瘤可能通过独立的演化路径发生，而非源自原发瘤的直接扩散。

肾母细胞瘤患者有的会出现二次肿瘤。在两名患者中，研究团队检测到了继发性白血病，其突变谱与原发肿瘤无关，但显示了铂类药物诱导的突变特征。这说明后续肿瘤是由于治疗诱导产生的。研究提示，治疗过程中要考虑遗传突变带来的特定风险，需要针对高风险患者有更好的长期监控策略。

总而言之，本研究通过多基因组学数据揭示了肾母细胞瘤中的遗传易感基因如何在早期发育阶段决定肿瘤的发生路径与驱动突变谱。这些发现为个性化诊疗策略的制定和靶向治疗开发提供了新视角。未来的研究需要进一步扩大样本规模，探索未识别的潜在致癌基因，探索开发针对遗传性WT1和TRIM28突变相关肿瘤的精准治疗方案。